Verständnis und Prävention von Knochenmarkversagen im GATA2-Syndrom

• Antragstellerin: Dr. Juncal Fernandez Orth, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499909114

Ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) tritt bei jungen Menschen häufig in Verbindung mit einer genetischen Prädisposition auf. GATA2, ein Transkriptionsfaktor, der das hämatopoetische System beeinflusst, ist bei einem Großteil der pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit scheinbar „primärem" MDS in der Keimbahn mutiert. Wie in großen internationalen Kohorten gezeigt werden konnte, ist die Penetranz myeloproliferativer Neoplasien bei Betroffenen außerordentlich hoch (80 % Risiko im Alter von 40 Jahren). Trotz dieses hohen Risikos, an MDS und Leukämie zu erkranken, sind die der malignen Transformation zugrunde liegenden Mechanismen nur unzureichend untersucht. Mit einer genetisch veränderten Maus, der das Exon 5 des Gata2-Gens fehlt und die kein GATA2-Protein in ihrem hämatopoetischen System exprimiert, haben wir ein Mausmodell entwickelt, mit dem wir die Leukämogenese untersuchen können. So wurde eine Transplantation von Stamm- und Vorläuferzellen in letal bestrahlte WT-Wirte durchgeführt. Wir konnten beobachten, dass alle Tiere, die an Leukämie erkrankten (30 %), zuerst ein Knochenmarkversagen (40 %) entwickelten. Hingegen blieben 60 % der transplantierten Tiere gesund. Darüber hinaus setzte die Entwicklung einer Leukämie, nicht aber eines Knochenmarkversagens, somatische Mutationen und/oder Chromosomenaberrationen voraus, was auf eine klonale Entwicklung hindeutet. Die gefundenen somatischen Aberrationen überschneiden sich mit denen, die bei humanem GATA2-Syndrom auftreten. Das Hauptziel dieses Projekts ist es, das Knochenmarkversagen bei Gata2+/- zu verstehen und zu verhindern. Wir erwarten, dass sich auf diese Weise auch Leukämien verhindern lassen. Die Ziele sind i) die Identifikation funktioneller Defekte von Gata2+/- Stamm- und Vorläuferzellen als Reaktion auf Proliferations- und Zelltodsignale; ii) die Analyse der Reaktion von Gata2+/- LSK-Zellen auf Entzündung und physiologische DNA-Schäden; iii) die Verbesserung des frühen Engraftments von Gata2+/- LSK-Zellen und die Charakterisierung, wie sich dies auf die langfristige Hämatopoese auswirkt.Dazu wird eine Vielzahl von Techniken sowohl in vivo als auch in vitro eingesetzt, wie z. B. polyI:C-induziertes KM-Versagen, RNAseq und funktionelle Assays. Die Arbeit schafft die Voraussetzungen dafür, sekundäre MDS und Leukämie zu verstehen. Die Ergebnisse werden auch zur Identifikation von Biomarkern führen, die zur Vorhersage des individuellen Risikos von Patienten mit GATA2-Syndrom für die Entwicklung einer Leukämie verwendet werden können, eine Voraussetzung für die Prävention von Leukämien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Melanie Börries; Privatdozentin Dr. Miriam Erlacher; Baris Ismail Yirgit