Identifizierung und Charakterisierung viraler und zellulärer Determinanten der vertikalen Zika-Virus-Übertragung

• Antragsteller: Dr. Pietro Scaturro
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499961789

In den vergangenen Jahren hat sich das Zika-Virus (ZIKV) vermehrt als Herausforderung für die öffentliche Gesundheit herausgestellt, insbesondere aufgrund seiner Verbindung zu viszeralen und neurotropen Erkrankungen von Neugeborenen. Durch die Infektion von Gebärmutterzellen kann das Virus von der schwangeren infizierten Mutter auf den Fötus übertragen werden, was zu verschiedenen angeborenen Fehlbildungen führt, einschließlich einer Mikrozephalie und dem Absterben des Fötus. Trotz der verheerenden Folgen sind die zellulären und viralen Determinanten, die der vertikalen Übertragung von ZIKV an der fetomaternalen Schnittstelle zugrunde liegen, noch weitgehend unbekannt. Um die komplexen virusinduzierten Veränderungen untersuchen zu können, ist ein komplexes heterotypisches System erforderlich, das die Eigenschaften der fetomaternalen Schnittstelle nachbildet. In diesem Projekt möchten wir die viralen und zellulären Schlüsseldeterminanten, welche für die Transmission von ZIKV sowohl im mütterlichen als auch im fetalen Kompartiment entscheidend sind, systematisch erfassen und funktionell charakterisieren. Für diese Experimente wird ein innovatives dreidimensionales in vitro-System aus endometrialen Organoiden und Sphäroiden zusammen mit verschiedenen Trophoblastenkulturmodellen verwendet. Mithilfe einer Kombination aus modernster Proteomik und funktioneller Genetik werden wir virusbedingte Veränderungen im mütterlichen und fetalen Kompartiment separat charakterisieren, um die molekularen Grundlagen der ZIKV-Infektion und der vertikalen Übertragung beim Menschen zu verstehen. Identifizierte Wirtsproteine und Signalwege werden mit Hilfe genetischer Screens untersucht, um ihre funktionelle Bedeutung für die ZIKV-Replikation zu ermitteln. Ziel ist die Aufklärung von bisher unbekannten Mechanismen der vertikalen Übertragung durch Flaviviren sowie die Identifikation kritischer Angriffspunkte im Wirt mit therapeutischem Potenzial. Darüber hinaus werden diese Untersuchungen eine Basis für die Entwicklung einzigartiger heterotypischer Organoid-Plattformen sein, welche die Mikrophysiologie der fetomaternalen Schnittstelle sowie der Plazenta nachbilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Thailand
• Partnerorganisation: National Science and Technology Development Agency (NSTDA); National Innovation Agency; Program Management Unit for Human Resources ; and Institutional Development
• Kooperationspartner: Dr. Teerawat Wiwatpanit