Die Rolle von NS1 für die Replikation und Pathogenität des Dengue-Virus und Möglichkeiten zur Intervention

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Friedrich Wilhelm Bartenschlager
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499982526

Mit dem Dengue Virus (DENV) infizieren sich jährlich ~ 390 Millionen Menschen, von denen ~500.000 schwer erkranken und ~20.000 sterben. Trotz eines alarmierenden Anstiegs von DENV-Infektionen in den letzten Jahren und der medizinischen Bedeutung dieser Infektion gibt es keine direkte antivirale Therapie, und der einzige, zugelassene Impfstoff ist nur begrenzt wirksam. Ein bekannter Pathogenitätsfaktor ist das multifunktionale virale NS1 Protein, das für die RNA-Replikation erforderlich ist und mit der Schwere der Dengue-Erkrankung in Verbindung gebracht wird. Daher haben wir uns zusammengeschlossen, um die Mechanismen aufzudecken, die der Produktion und Sekretion von NS1 zugrunde liegen. Vorläufige Ergebnisse in beiden Gruppen zeigen, dass mehrere Wirtszellfaktoren an der Produktion und Sekretion von NS1 beteiligt sind. Einer dieser Faktoren ist Importin-beta 1 (IMPβ1), eines der Zielproteine des klinisch zugelassenen Medikaments Ivermectin, das nach unseren Erkenntnissen die NS1-Produktion und -Sekretion sowohl in vitro als auch bei infizierten Patienten beeinflusst. Auf Grundlage dieser Ergebnisse möchten wir die Rolle von IMPβ1 und Ivermectin bei der NS1-Produktion und -Sekretion eingehend charakterisieren und zusätzliche Wirtsfaktoren und -wege identifizieren, die bei der DENV-NS1-Synthese und -Freisetzung aus Zellen eine entscheidende Rolle spielen. Vier komplementäre und eng miteinander verbundene Forschungsziele sollen in enger Zusammenarbeit verfolgt werden: erstens soll der Sekretionsweg von NS1 und der Mechanismus, wie IMPβ1 zur NS1-Stabilität und -Sekretion beiträgt, untersucht werden; zweitens soll die Wirkungsweise von Ivermectin und die Möglichkeiten zur Steigerung seiner anti-NS1-Wirkung entschlüsselt werden; drittens sollen über IMPβ1 und Ivermectin hinaus und unter Nutzung der vielfältigen Datensätze, die wir generiert haben, zusätzliche Wirtszellfaktoren und Signalwege identifiziert werden, die an der NS1-Produktion und -Sekretion beteiligt sind; viertens wollen wir unsere in-vitro-Daten zur NS1-Sekretion mit klinischen Daten korrelieren. Die Gründe für die Zusammenarbeit der beiden Labore sind zum einen das gemeinsame Interesse am Dengue Virus, insbesondere an der Rolle von NS1 im viralen Replikationszyklus und in der Pathogenese, und zum anderen die sich ergänzenden Fachkenntnisse und Infrastrukturen. Dazu gehören modernste molekulare Virologie und bildgebende Verfahren (Licht- und Elektronenmikroskopie) sowie klinische Virologie, NS1-Pathogenitätsmodelle und Patientenkohorten. Da NS1 ein wichtiger Pathogenitätsfaktor ist, könnten die gewonnenen Erkenntnisse dazu beitragen, die Behandlung infizierter Patienten zu verbessern, um die Manifestationen der schweren Dengue-Krankheit zu verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Thailand
• Partnerorganisation: National Science and Technology Development Agency (NSTDA); National Innovation Agency; Program Management Unit for Human Resources ; and Institutional Development
• Kooperationspartnerin: Panisadee Avirutnan, Ph.D.