Immun-Checkpointblockade und Epigenetische Inhibierung im Anaplastischen Schilddrüsenkarzinom

• Antragsteller: Dr. Jacob Haase
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500011875

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (engl. anaplastic thyroid carcinoma; ATC) stellt eine hochgradig aggressive Tumorerkrankung dar. Obwohl selten diagnostiziert (1-2 % aller Schilddrüsentumoren), ist es für bis zu 50 % aller Tode im Zusammenhang mit Schilddrüsenkrebs verantwortlich. Jahrzehnte intensiver Forschung brachten wenige wirkungsvolle Therapieformen hervor. Erste klinische Studien mit ATC-Patienten attestieren der Blockade von Immun-Checkpoints (ICB) eine vergleichsweise hohe Wirksamkeit gegenüber herkömmlichen Therapien. ICB unterdrückt die Eigenschaft von Krebszellen, der Überwachung durch das Immunsystem der Patienten zu entgehen. Im Hinblick auf das ATC sind molekulare Mechanismen nach ICB und Biomarker für Verlaufsvorhersagen während und nach der Modulation der Immunantwort grundsätzlich unerforscht. Da einige Tumoren Resistenzen ausbilden können oder gar nicht ansprechen, steht derzeit die Entwicklung neuartiger Kombinationstherapien von ICB, unter anderem mit der gezielten Inhibierung epigenetischer Modulatoren wie Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), im Fokus. Diese Kombinationen konnten für einige maligne Tumorerkrankungen bereits vielversprechende Ergebnisse liefern.Mit diesem Versuchsvorhaben sollen, auf Grundlage aktiver klinischer Patientenstudien, die folgenden Ziele adressiert werden: i) die Generierung der ersten detaillierten Einzelzellbetrachtung molekularer Tumormechanismen und Immunantwort vor und während einer dualen Blockade von Programmed Death-1 (PD-1) und Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein-4 (CTLA-4) in ATCs; und ii) eine Analyse der gezielten Inhibierung des epigenetischen Schalters EZH2 auf die Erhöhung der Sensitivität gegenüber dualer ICB in Patienten-abgeleiteten Modellen des ATC.Mit meinem Mentor Dr. Iñigo Landa und unseren Kollaborationspartnern am Standort Boston/Harvard Medical School werden mir die modernsten Methoden zur Verfügung stehen, um signifikant zur Erforschung und Entwicklung der ICB als Therapieform des ATC beizutragen. Gleichzeitig werde ich Ansätze für neuartige Kombinationstherapien und fortführende klinische Studien liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Dr. Mariella Filbin; Professor Iñigo Landa, Ph.D.