Untersuchung der cholinergen Modulation hippocampaler Schaltkreise, die an der Verarbeitung von Erinnerungen und Emotionen beteiligt sind

• Antragsteller: Dr. Ricardo dos Santos, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500072028

Acetylcholin (ACh) spielt als Neuromodulator eine wichtige Rolle in Gedächtnis- und Emotionsfunktionen des Hippocampus und ACh-Dysregulationen gehen mit kognitiven Defiziten in neurodegenerativen und psychischen Störungen einher.Im Wachzustand verstärkt ACh hippokampale Theta-Rhythmizität, die Raum- und Emotionsverarbeitung im dorsalen wie ventralen Hippocampus (dHipp bzw. vHipp) orchestriert. Diese Oszillationen können unterteilt werden in Theta1, verstärkt im dHipp während räumlicher Navigation, und Theta2, erhöht im vHipp in emotional aufgeladenen Zuständen. ACh korreliert mit beiden Thetas, ist jedoch nicht notwendig für Theta1. Im Schlaf dagegen begünstigt niedriges ACh hippocampale Sharp-Wave/Ripples (SWRs), die mit zellulärem Replay einhergehen und für Gedächtniskonsolidierung entscheidend sind.Vorhandenes Wissen über diese Zusammenhänge beruht hauptsächlich auf Korrelationen mit diskreten Hirnzuständen, Pharmakologie und optogenetischen Methoden. ACh Schwankungen aufgrund von Wechseln zwischen Hirnzuständen oder evoziert durch kausale Manipulationen sind jedoch nicht repräsentativ für die spontanen, nicht-stationären Zusammenhänge zwischen ACh, neuronaler Netzwerkdynamik und Verhalten. Um diese zu charakterisieren, ist es wichtig, sie zeitlich hochauflösend zu verfolgen.Ich habe daher räumlich-zeitlich hochauflösende ACh-Messungen optimiert und mit Mehrkanal-Elektrophysiologie im Hippocampus von Mäusen und detaillierter Verhaltensmessung kombiniert.Meine vorläufigen Ergebnisse weisen in zwei Richtungen. Zum einen zeigen verschiedene Verhaltensexperimente, dass ACh Freisetzung im Hippocampus in emotionalen Situationen überwiegend mit Typ-2, statt Typ-1 Theta gekoppelt ist. Diese ACh-abhängige Dissoziation von Theta könnte für die Verarbeitung von Emotionen unabhängig von Raum und Kontext entscheidend sein.Zweitens deuten Schlafableitungen darauf hin, dass phasische Freisetzung von ACh in aufsteigenden und absteigenden Schaltkreisen die zeitliche Feinstruktur des SWRs und das sequentielle replay moduliert. Diese Erkenntnisse verweisen auf eine neue Funktion von ACh bei der Gedächtniskonsolidierung.Um die genannten Hypothesen zu testen plane ich: a) die Untersuchung verhaltenszustandsspezifischer Korrelationen zwischen phasischer ACh-Dynamik und Theta in dHipp und vHipp;b) Untersuchung der auf- und absteigenden Bahnen, die die cholinerge Dynamik während des Schlafs formen könnten, sowie Charakterisierung der ACh-SWR-Interaktionen und von Replay-Ereignissen anhand von Einzelzellmessungen. Die kausale Beziehung von phasischem ACh und Theta bzw. SWRs soll optogenetisch untersucht werden.Die Kombination aus innovativer Messmethodik und Neuromodulation verspricht gänzlich neue Erkenntnisse über die cholinergen Mechanismen während hippocampalen Vorgängen der Gedächtnisbildung und Emotionsverarbeitung und können die Grundlage liefern für die beschleunigte Entdeckung neuer Behandlungsmethoden neurodegenerativer und psychischer Störungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Anton Sirota