Molekulare Induktionsmechanismen der dendritischen Zellreifung durch Neutrophil Extracellular Traps (NETs) bei WG

• Applicant: Dr. Julia Ulrike Holle
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2007 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 33872855

Eigene Untersuchungen zeigen, dass Proteinase 3 (PR3) zunächst die Expression von PAR-2 auf DC hochreguliert und danach PAR-2 aktiviert, was eine DC-Reifung induziert, die bei WG Patienten im Vergleich zu Kontrollen mit einer stärkeren Th1-Antwort einhergeht und möglicherweise Granutombildung und Autoimmunität begünstigt. Es ist unklar, wie PR3 die Membranexpression von PAR-2 induziert. Unsere Hypothesen sind, dass die PAR-2 Expression auf DC durch a) PR3-Internalisierung, b) Interaktion von Mustererkennungsrezeptoren (PRR, z.B. TLR) oder Phagozytose-Rezeptoren (MMR, DC-SIGN) mit PR3 und/oder Bakterien bzw. mikrobiellen Bestandteilen (z.B. Proteasen), und/oder c) durch Vermittlung löslicher Mediatoren (z.B. lL-32) erfolgt. Die Internalisierung von PR3 und die Interaktion zwischen PR3 und PRR bzw. Phagozytoserezeptoren werden in vitro auf humanen DC bei WG und Gesunden untersucht. Ferner wird analysiert, ob bakterielle PRR-Liganden direkt oder indirekt über IL-32 als PR3-bindendes Protein die Expression von PAR-2 hochregulieren („Infekttriggerung ). Die Ergebnisse sollen mit Hilfe von transgenen Mäusen, die ein definiertes Expressionsmuster für PRR bzw. Phagozytoserezeptoren aufweisen bzw. für ausgesuchte Zytokine defizient sind, in vitro und in vivo validiert werden. Die Untersuchungsergebnisse eröffnen Perspektiven für frühinterventionelle therapeutische Optionen, z.B. PAR-2 blockierende Antikörper bei WG.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 170: Early Pathogenesis of Wegener's Granulomatosis: From Innate Immunity with Granuloma Formation to Autoimmunity.
• Participating Person: Dr. Elena Csernok