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Projekt
KFO 170: Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose: Von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2007 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 33872855
Ziel der Klinischen Forschergruppe ist die Erforschung der Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose (WG), d.h. der zur Granulombildung und Autoimmunität führenden Prozesse. Die WG ist eine chronisch entzündliche Systemerkrankung unklarer Krankheitsursachen. Die WG kann als Modellerkrankung für die Entstehung einer Autoimmunerkrankung aus einem fehlgesteuerten Entzündungsprozess gelten, da sie als lokale, granulomatöse Entzündung im Respirationstrakt beginnt und nach einer variablen Zeitspanne in eine lebens- und/oder organbedrohende, systemische Autoimmunvaskulitis mündet. Während der Pathomechanismus der Autoimmunvaskulitis in seinen Grundprinzipien weitgehend geklärt erscheint, liegt die Frühpathogenese, d.h. die Induktion und die exogen wie endogen beeinflusste Pathodynamik der granulomatösen Entzündung und Autoimmunität, nach wie vor im Dunkeln.
Kernfragen der WG-Frühpathogenese betreffen u.a. die Induktion der ANCA, also der Vaskulitis-assoziierten und gegen das "Wegenersche Autoantigen" (Proteinase 3, PR3) gerichteten, antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (PR3-ANCA). Hierbei geht es speziell darum, warum (und wo) die PR3 zum exklusiven Zielautoantigen wird und welche Faktoren (genetische, exogene Einflüsse) in der granulomatösen Entzündung zu keimzentrumsähnlichen Follikeln führen, die mit der Autoimmunität bei der WG im Zusammenhang gebracht werden.
Die Induktion der granulomatösen Entzündung im Respirationstrakt und die postulierte, darauf folgende Ausbildung tertiärer, lymphatischer Strukturen werden von uns als ein kontinuierlicher Vorgang in der WG-Frühpathogenese verstanden. Dieser Prozess nimmt mit der Granulombildung in der lokalisierten Form der WG seinen Ausgang und findet mit der schrittweisen Ausbildung lymphatischer Strukturen im Granulom und Induktion von PR3-ANCA in der frühen Generalisation (engl. "early systemic WG") seine Vollendung und ist Gegenstand unserer Forschung in verschiedenen Einzelprojekten.
Die verschiedenen, an der Klinischen Forschergruppe beteiligten Disziplinen analysieren Zellsysteme und Molekülstrukturen der angeborenen und adaptiven Immunität. Besonderes Augenmerk gilt dabei "Dangerrezeptoren" und "Dangermolekülen" (z.B. PAR-2, PR3). Darüber hinaus soll die Rolle von endogenen und exogenen Faktoren, dendritischen Zellen und T-Zellen im Hinblick auf die Granulomentwicklung ebenso wie die Keimzentrumsentwicklung im Granulom studiert werden.
Kernfragen der WG-Frühpathogenese betreffen u.a. die Induktion der ANCA, also der Vaskulitis-assoziierten und gegen das "Wegenersche Autoantigen" (Proteinase 3, PR3) gerichteten, antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (PR3-ANCA). Hierbei geht es speziell darum, warum (und wo) die PR3 zum exklusiven Zielautoantigen wird und welche Faktoren (genetische, exogene Einflüsse) in der granulomatösen Entzündung zu keimzentrumsähnlichen Follikeln führen, die mit der Autoimmunität bei der WG im Zusammenhang gebracht werden.
Die Induktion der granulomatösen Entzündung im Respirationstrakt und die postulierte, darauf folgende Ausbildung tertiärer, lymphatischer Strukturen werden von uns als ein kontinuierlicher Vorgang in der WG-Frühpathogenese verstanden. Dieser Prozess nimmt mit der Granulombildung in der lokalisierten Form der WG seinen Ausgang und findet mit der schrittweisen Ausbildung lymphatischer Strukturen im Granulom und Induktion von PR3-ANCA in der frühen Generalisation (engl. "early systemic WG") seine Vollendung und ist Gegenstand unserer Forschung in verschiedenen Einzelprojekten.
Die verschiedenen, an der Klinischen Forschergruppe beteiligten Disziplinen analysieren Zellsysteme und Molekülstrukturen der angeborenen und adaptiven Immunität. Besonderes Augenmerk gilt dabei "Dangerrezeptoren" und "Dangermolekülen" (z.B. PAR-2, PR3). Darüber hinaus soll die Rolle von endogenen und exogenen Faktoren, dendritischen Zellen und T-Zellen im Hinblick auf die Granulomentwicklung ebenso wie die Keimzentrumsentwicklung im Granulom studiert werden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
Projekte
- Einfluß endogener und exogener Faktoren auf die Grenzflächenläsion am respiratorischen Epithel bei Wegenerscher Granulomatose (Antragstellerinnen / Antragsteller Ambrosch, Petra ; Gottschlich, Stefan )
- Entwicklung ektoper lymphatischer Strukturen im WG-Granulom als Voraussetzung für Autoimmunität (Antragstellerin Müller, Antje )
- Experimentelle WG-Initiierung durch Granulomtransfer in Pfp/Rag2-/- Mäuse (Antragsteller Ullrich, Sebastian )
- Genetische Suszeptibilität der Regulation initialer Entzündungsprozesse bei der WG (Antragsteller Wieczorek, Stefan )
- Memory T-Zell Dynamik bei Wegenerscher Granulomatose (Antragsteller Lamprecht, Peter )
- Memory T-Zell Dynamik bei Wegenerscher Granulomatose (Antragsteller Kabelitz, Dietrich )
- Molekulare Induktionsmechanismen der dendritischen Zellreifung durch Neutrophil Extracellular Traps (NETs) bei WG (Antragstellerin Holle, Julia Ulrike )
- Molekulare Induktionsmechanismen des "Danger Rezeptors" Proteinase-aktivierter Rezeptor 2 (PAR-2) auf Dendritische Zellen (DC) (Antragsteller Ehlers, Stefan )
- Verwaltungsprojekt (Antragsteller Gross, Wolfgang L. )
- Z-Bereich: KFO-Leitung / Kohortenstudie: Risikostratefizierung - zelluläre Signaturen und Biomarker (Antragsteller Moosig, Frank )
- Zentralprojekt Z2: Projektübergreifendes Studienzentrum (Antragsteller Moosig, Frank )
Sprecher
Professor Dr. Wolfgang L. Gross
