KFO 170: Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose: Von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, bis 2011 Wegener`sche Granulomatose) ist eine potenziell lebensbedrohliche, chronisch entzündliche Systemerkrankung unbekannter Ätiologie. Die pathologischen Kernmerkmale der GPA sind eine hauptsächlich den oberen und/oder unteren Respirationstrakt betreffende granulomatöse Entzündung und eine systemische, mit Proteinase 3-spezifischen Anti-Neutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (PR3-ANCA)-assoziierte Kleingefäßvaskulitis. Während die ANCA-induzierte Vaskulitis als pathogenetische Endstrecke der GPA experimentell gut untersucht ist, fehlten lange Zeit profunde Untersuchungen zur Pathogenese der granulomatösen Entzündung und damit zur frühesten klinisch evident werdenden Manifestation der GPA. Ausgehend von der Hypothese, dass der granulomatösen Entzündung eine Barrierestörung im Respirationstrakt zugrunde liegt, in deren Folge es zu einer nekrotisierenden und chronisch granulomatösen Entzündung mit Ausbildung ektoper lymphatischer Strukturen, der Induktion von PR3-ANCA und PR3-ANCA assoziierten Autoimmunvaskulitis kommt, wurden in 6 Teilprojekten der KFO170 unterschiedliche Facetten des Entzündungsprozesses und des Toleranzverlustes untersucht. Zu den wesentlichen Ergebnissen und neuen Erkenntnissen zählen die Charakterisierung von Komponenten der Barrierestörung des respiratorischen Epithels (z.B. Ziliendysfunktion, Transkriptommodifikation), die Analyse der dendritischen Zellreifung und NETs (Neutrophil Extracellular Traps)-induzierten adaptiven Immunantwort, von Alterationen im T-Zell-Kompartiment einschließlich einer Verminderung zirkulierender Vδ2 T-Zellen, eines aberranten Th17/22 Zytokinprofils PR3-spezifischer T-Zellen und Funktionsstörungen von regulatorischen T-Zellen, die Charakterisierung ektoper lymphatischer Strukturen in der granulomatösen Entzündung einschließlich der Untersuchung des Immunglobulinrepertoires potenziell autoreaktiver intraläsionaler Plasmazellen, die Etablierung des ersten Maus-Xenograft-Modells, durch das Mechanismen der Granulompathogenese untersucht und Fibroblasten als Hauptmediatoren der Knorpeldestruktion und Hypoxie und Nekrose als Mediatoren der chronisch persistierenden Entzündung bei der GPA erkannt wurden, die Identifizierung von verschiedenen mit Regulationsstörungen von Entzündungsprozessen einher gehenden GPA-assoziierten Genpolymorphismen (IRF-5, TLR9, CD226, LEPR, IL2RA), der Nachweis von HMGB1 als Biomarker der CT-morphologisch bestimmbaren Granulomlast und eines verbesserten klinischen Outcomes von GPA-Patienten in der monozentrischen Schwerpunktversorgung. Mit diesen Untersuchungen ist es der KFO170 gelungen, erstmals grundlegende Aspekte des wechselseitigen Zusammenhangs zwischen der chronisch persistierenden Entzündung und Autoimmunität bei der GPA herauszustellen. Die KFO170 hat dadurch Perspektiven für die experimentell gestützte Definition neuer Therapieziele eröffnet, um den Fernzielen einer Heilung und Prävention der GPA näher zu kommen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat Med 2009;15:623-5
Kessenbrock K, Krumbholz M, Schönermarck U, Back W, Gross WL, Werb Z, Gröne HJ, Brinkmann V, Jenne DE
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Severe impaired respiratory ciliary function in Wegener granulomatosis. Ann Rheum Dis 2009;68:1067-71
Ullrich S, Gustke H, Lamprecht P, Gross WL, Schumacher U, Ambrosch P, Laudien M
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Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener`s granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Ann Rheum Dis 2010;69:1934-9
Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K, Ambrosch P, Noelle B, Both M, Csernok E, Moosig F, Schinke S, Reinhold-Keller E
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Correlation of serum level of high mobility group box 1 with the burden of granulomatous inflammation in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). Ann Rheum Dis 2011;70:1926-9
Henes FO, Chen Y, Bley TA, Fabel M, Both M, Herrmann K, Csernok E, Gross WL, Moosig F
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Improved outcome in 445 patients with Wegener`s granulomatosis in a German vasculitis center over four decades. Arthritis Rheum 2011;63:257-66
Holle JU, Gross WL, Latza U, Nölle B, Ambrosch P, Heller M, Fertmann R, Reinhold-Keller E
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Molecular signatures of a disturbed nasal barrier function in the primary tissue of Wegener`s granulomatosis. Mucosal Immunol 2011;4:564-73
Laudien M, Häsler R, Wohlers J, Böck J, Lipinski S, Bremer L, Podschun R, Ambrosch P, Lamprecht P, Rosenstiel P, Till A
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Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70:1183-90
De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, Ferri C, Ferraccioli GF, Quartuccio L, Corazza L, De Marchi G, Ramos Casals M, Voulgarelis M, Lenzi M, Saccardo F, Fraticelli P, Mascia MT, Sansonno D, Cacoub P, Tomsic M, Tavoni A, Pietrogrande M, Zignego AL, Scarpato S, Mazzaro C, Pioltelli P, Steinfeld S, Lamprecht P, Bombardieri S, Galli M
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Wegener`s granuloma harbors B lymphocytes with specificities against a proinflammatory transmembrane protein and a tetraspanin. J Autoimmun 2011;36:87-90
Thurner L, Müller A, Cérutti M, Martin T, Pasquali JL, Gross WL, Preuss KD, Pfreundschuh M, Voswinkel J
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2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11
Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, Flores-Suarez LF, 7,871 Gross WL, Guillevin L, Hagen EC, Hoffman GS, Jayne DR, Kallenberg CG, Lamprecht P, Langford CA, Luqmani RA, Mahr AD, Matteson EL, Merkel PA, Ozen S, Pusey CD, Rasmussen N, Rees AJ, Scott DG, Specks U, Stone JH, Takahashi K, Watts RA
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Cartilage destruction in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis) is mediated by human fibroblasts after transplantation into immunodeficient mice. Am J Pathol 2012;180:2144-55
Kesel N, Köhler D, Herich L, Laudien M, Holl-Ulrich K, Jüngel A, Neidhart M, Gay S, Gay RE, Csernok E, Lamprecht P, Gross WL, Schumacher U, Ullrich S
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Genetically distinct subsets within ANCA- associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23
Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU, Watts RA, Jayne DR, Baslund B, Brenchley P, Bruchfeld A, Chaudhry AN, Cohen Tervaert JW, Deloukas P, Feighery C, Gross WL, Guillevin L, Gunnarsson I, Harper L, Hrušková Z, Little MA, Martorana D, Neumann T, Ohlsson S, Padmanabhan S, Pusey CD, Salama AD, Sanders JS, Savage CO, Segelmark M, Stegeman CA, Tesar V, Vaglio A, Wieczorek S, Wilde B, Zwerina J, Rees AJ, Clayton DG, Smith KG
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Increased frequency of CCR4+ and CCR6+ memory T-cells including CCR7+CD45RAmed very early memory cells in granulomatosis with polyangiitis (Wegener`s). Arthritis Res Ther 2012;14:R73
Fagin U, Pitann S, Gross WL, Lamprecht P
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Toll-like receptor TLR2 and TLR9 ligation triggers neutrophil activation in granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology 2013;52:1183-9
Holle JU, Windmöller M, Lange C, Gross WL, Herlyn K, Csernok E
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Vδ2 T cell deficiency in granulomatosis with polyangiitis (Wegener`s granulomatosis). Clin Immunol 2013;149:65-72
Fazio J, Quabius ES, Müller A, Adam-Klages S, Wesch D, Sebens S, Kalyan S, Lamprecht P, Kabelitz D
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Genetics of toll like receptor 9 in ANCA associated vasculitides. Ann Rheum Dis 2014;73:890-6
Husmann CA, Holle JU, Moosig F, Mueller S, Wilde B, Cohen Tervaert JW, Harper L, Assmann G, Gross WL, Epplen JT, Wieczorek S
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Plasma cells within granulomatous inflammation display signs pointing to autoreactivity and destruction in granulomatosis with polyangiitis. Arthritis Res Ther 2014;16:R55
Mueller A, Brieske C, Schinke S, Csernok E, Gross WL, Hasselbacher K, Voswinkel J, Holl-Ulrich K
