Entschlüsselung geschlechtsspezifischer Mikroglia-Funktionszustände während der menschlichen Hirnentwicklung und beim Rett-Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Josef Priller; Professor Dr. Simon T. Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500300695

In diesem Projekt wird untersucht, wie die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, die sogenannten Mikroglia, die menschliche Hirnentwicklung beeinflussen und zu neuropsychiatrischen Erkrankungen wie dem Rett-Syndrom beitragen. Mikroglia passen sich kontinuierlich an Veränderungen in ihrer Umgebung an und spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns. Frühere Studien haben gezeigt, dass frühe Immunaktivierungen eng mit Entwicklungsstörungen des Gehirns assoziiert sind. Es bleibt jedoch unklar, inwiefern diese Reaktionen zwischen Männern und Frauen unterschiedlich verlaufen und wie solche Unterschiede das Risiko für neuropsychiatrische Erkrankungen beeinflussen. Dieses Projekt nutzt eine neu entwickelte organoidbasierte Methode, um zu untersuchen, inwieweit Mikroglia während kritischer Entwicklungsphasen des Gehirns bei Frauen und Männern unterschiedlich auf pathologische Immunaktivierungen reagieren. Mithilfe von hochauflösender Mikroskopie, molekularen Sequenzierungsmethoden und rechnergestützten Modellen wird erforscht, ob diese Immunantworten zu unterschiedlichen Entwicklungsverläufen und Krankheitsrisiken bei Männern und Frauen führen. Das Ziel ist es, zu verstehen, wie geschlechtsspezifische Unterschiede in der mikroglialen Reaktion auf pathogene Reize die Entstehung bestimmter neuropsychiatrischer Erkrankungen beeinflussen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf dem Rett-Syndrom, einer Entwicklungsstörung, die hauptsächlich Frauen betrifft. Wir werden untersuchen, wie Mutationen im MECP2-Gen, die mit dieser Erkrankung in Verbindung stehen, das Verhalten der Mikroglia verändern, die Interaktionen von Mikroglia mit anderen Gehirnzellen stören und zur Krankheitsprogression beitragen. Patientenspezifische Modellsysteme, die das sich entwickelnde Gehirn auf Gewebeebene nachbilden, werden eingesetzt, um die Rolle von Mikroglia bei dieser Erkrankung detailliert zu untersuchen. Dabei liegt ein besonderes Augenmerk auf der Unterscheidung zwischen zellautonomen Prozessen, die von den Mikroglia selbst gesteuert werden, und nicht zellautonomen Prozessen, die durch Interaktionen mit der umliegenden Gewebeumgebung moduliert werden. Dieses Projekt wird entscheidende Einblicke in die geschlechtsspezifischen Unterschiede von Mikroglia liefern und deren Rolle bei der Entstehung von Entwicklungs- und neuropsychiatrischen Erkrankungen aufzeigen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten neue Ansätze für gezielte Therapien eröffnen, die geschlechtsspezifische Unterschiede im Krankheitsverlauf berücksichtigen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion