Genetische und nicht-genetische Einflussfaktoren auf die klonalen Dynamiken und Plastizität von Hirntumor-assoziierten myeloiden Zellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Ilon Liu; Dr. Leif Ludwig
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500300783

Myeloide Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) umfassen unter anderem Mikroglia und Makrophagen, welchen eine Schlüsselrolle in der Entwicklung und Evolution von Hirntumoren, Therapieresistenz sowie Krebstherapie-induzierter Neurotoxizität zugeschrieben wird. Trotz zunehmender Evidenzlage über ihre Diversität und zentralen Funktionen im physiologischen sowie erkrankten Gehirn bleiben die klonalen Dynamiken und Trajektorien dieser Zellen in vivo im menschlichen Gehirn weitestgehend unverstanden. Dieses lag bislang vor allem an technischen Limitationen, die klonalen Verwandtschaftsverhältnisse zwischen Zellen direkt in humanen Kohorten und Geweben nachzuvollziehen. Somit bleibt unbeantwortet, in welchem Ausmaß Hirntumor-assoziierte myeloide Zellen i) klonal expandierte Populationen darstellen, bzw. ii) eine hohe Plastizität aufweisen, d.h. in verschiedene zelluläre Zustände übergehen können, und iii) wie derartige Zellzustände und Plastizität auf genetischer als auch nicht-genetischer Ebene reguliert werden. Das Gesamtziel dieses Antrags liegt nun darin, ein tiefgehendes Verständnis in die Klonalitäten, Dynamiken und zugrunde liegenden Regulatoren von myeloiden Immunzellen im Kontext von Hirntumorevolution und Krebstherapie-induzierter Neurotoxizität zu erlangen. Hierfür werden wir somatische mitochondriale DNA-Mutationen als natürlich vorkommende zelluläre „Barcodes“ nutzen, welche mittels multi-omischen Einzelzelltechnologien hochaufgelöst werden, um die klonalen Schicksale von myeloiden ZNS-Zellen in longitudinalen Kohorten von Glioblastompatienten vor sowie nach Standard-Radiochemotherapie nachzuvollziehen. Darüber hinaus werden wir die bislang nicht bekannte Prävalenz der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP), welche sich insbesondere in der alternden Bevölkerung manifestiert, in typischerweise älteren Glioblastompatienten untersuchen. Ausgehend von jüngsten Erkenntnissen der Einflüsse von CHIP auf myeloide ZNS-Zellen im Kontext der Alzheimer-Erkrankung, werden wir analog die Auswirkungen von CHIP auf Hirntumor-assoziierte myeloide Zellen untersuchen. Zusammenfassend wird dieses Forschungsvorhaben wesentliche Erkenntnisse liefern über die i) die zeitliche Evolution und Plastizität von myeloiden ZNS-Zellen, welche zu Hirntumorresistenz und Therapie-induzierter Neurotoxizität beitragen, sowie darüber Aufschluss geben, ii) wie diese Zellpopulationen durch genetische und nicht-genetische Mechanismen reguliert werden. Perspektivisch gehen wir davon aus, dass die Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens zu verbesserten Behandlungen beitragen werden, beispielsweise zu Therapien, welche sich spezifischer gegen die myeloiden Zellpopulationen richten, die für Tumorresistenz sowie Toxizität verantwortlich sind. Entsprechende Erkenntnisse könnten darüber hinaus auch auf andere Krebs- und ZNS-Erkrankungen übertragbar sein.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion