Die Rolle der Modulation des Mikrotubuli-Cytoskeletts in Mikroglia und der Effekt auf Kognition

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Sophie Crux-Daseking; Professor Dr. Martin Fuhrmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500305540

Mikroglia sind residente Makrophagen des zentralen Nervensystems (ZNS), wo sie als erste Immunantwort auf Pathogene agieren. Darüber hinaus sind Mikroglia hochmobile Zellen, die mit der Regulierung der Homöostase des ZNS und der neuronalen Funktion in Verbindung stehen. Allerdings ist wenig darüber bekannt, wie Mikroglia Neuronen beeinflussen und umgekehrt. Die Zytoskelettproteine „Aktin-depolarisierender Faktor“ (ADF) und Cofilin-1 (Cfl1), die die Depolymerisation von Aktinfilamenten modulieren, sind entscheidend für die neuronale Entwicklung, Funktion und Zellzykluskontrolle. Wir haben herausgefunden, dass ADF/Cfl1 in Mikroglia für die Abtastung des Gehirngewebes, auch als Mikroglia-Motilität bekannt, sowie für die Migration der Mikroglia erforderlich sind. Mikroglia, die ADF/Cfl1-defizient sind, zeigten neben veränderten F-Aktin-Dynamiken auch abnormale Mikrotubuli- Dynamiken. Im Hippocampus, einer für Lernen und Gedächtnis wichtigen Gehirnregion, stellten wir eine Beziehung zwischen der Mikroglia-Feinprozess-Motilität und der neuronalen Aktivität sowie der Stabilität von Synapsen fest. Interessanterweise waren ADF/Cfl1-KOMäuse in hippocampusabhängigem Lernen und Gedächtnis beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass ADF/Cfl1-Defizienz in Mikroglia die Kognition möglicherweise durch ihre Funktion bei der Regulierung der Synapsenstabilität und der neuronalen Aktivität beeinflusst. Weil wir auch ein Defizit in der Mikrotubuli-Dynamik festgestellt haben, fragten wir uns, ob die Mikroglia-Feinprozess- Motilität von der Mikrotubuli-Dynamik abhängt und sich auf die neuronale Funktion und Kognition auswirkt. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Funktion von Mikroglia von einem dynamischen Mikrotubuli-Zytoskelett abhängt und dies entscheidend für die Funktion neuronaler Netzwerke ist, die zum Lernen und Gedächtnis beitragen. Diese Hypothese werden wir mithilfe von Mäusen mit einem mikroglia-spezifischen und induzierbaren Knockout von Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL), das für die Mikrotubuli-Dynamik notwendig ist, untersuchen. In diesen Mäusen werden wir modernste in vivo Zwei-Photonen-Mikroskopie von Neuronen und Mikroglia im Hippocampus von wachen, kopffixierten und frei beweglichen Mäusen durchführen, um die Rolle der Mikrotubuli-Dynamik in Mikroglia und ihre Bedeutung für neuronale Netzwerke zu entschlüsseln. Um zu untersuchen, wie TTL-defiziente Mikroglia die Synapsen- Umstrukturierung beeinflussen, werden wir dendritische Spines und Mikroglia im Hippocampus in vivo im nanoskopischen Maßstab mithilfe modernster 2P-STED-Mikroskopie untersuchen. Unsere Experimente werden neue Erkenntnisse über die Rolle von Mikrotubuli in Mikroglia und deren Einfluss auf Lernen und Gedächtnis liefern.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion