Identifizierung und Analyse autoreaktiver und tumorspezifischer T-Zellen bei Tumorpatienten, die aufgrund einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Behandlung an immunvermittelten unerwünschten Ereignissen leiden

• Antragstellerin: Professorin Dr. Il-Kang Na
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500458916

Immuntherapien (ICI), die auf Checkpoint-Inhibitoren basieren, zeigen eine beachtliche Wirksamkeit in verschiedenen Tumorentitäten, gehen aber auch mit erheblichen immunbedingten Nebenwirkungen (irAE) einher, welche die Morbidität erhöhen und zu Therapieabbrüchen oder sogar im schlimmsten Fall zum Tod führen können. Trotzdem sind Pathomechanismen von immunbedingten Nebenwirkungen bislang nicht ausreichend untersucht und die meisten mechanistischen Annahmen und Hypothesen beruhen auf den bekannten Wirkmechanismen gegen Tumore. Angesichts der weit verbreiteten PD1 Expression unter Immunzellpopulationen vermuteten wir, dass die Erfassung von quantitativen und funktionalen Veränderungen der im Blut zirkulierenden Leukozytenpopulationen neue Einblicke hinsichtlich der Ursachen und treibenden Mechanismen von irAE in ICI behandelten Krebspatienten liefern könnten. Deshalb führten wir eine Studie mit longitudinalem Vollblut-Screening bei Patienten durch, die eine Behandlung mit anti-PD1 Antikörper erhielten. Ein Hauptergebnis dieser explorativen Studie war ein markanter Anstieg von bestimmten T-Zellpopulationen, der häufig schon vor Diagnosestellung einer irAEs beobachtet werden konnte.Unter der Annahme, dass die aktvierten Effektor T-Zellen, welche in Patienten mit irAE deutlich erhöht waren, teilweise autoaggressiv (gegen nicht-malignes Gewebe gerichtete) sind, planen wir nun neben ihrer longitudinalen Quantifizierung (Dynamik im klinischen Verlauf) zeitgleiche Untersuchungen zu Transkriptom und TCR Klonalität durch scRNAseq. Durch die weitere Verknüpfung mit TCR Bulksequenzierung von sortierten T-Zellsubpopulationen können wir den Differenzierungsweg und die Ursprungspopulationen von potentiellen pathogen autoreaktiven und therapeutischen T-Zellen nachzeichnen. Zum anderen sollen über die TCR Sequenzen der expandierten TCR Klone und Vorhersagealgorithmen Kandidatenpeptide identifiziert und in Ko-Kulturexperimenten einschließlich T-Zellfunktionsanalysen validiert werden, um deren Antigenspezifität bewerten zu können. Im Vergleich der T-Zell-Transkriptome von ermittelten tumor-spezifischen und auto-aggressiven T-Zellen sollen therapeutisch-relevante Unterschiede bestimmt, sowie unterschiedliche gewebebezogene Signal-/Immun-/Entzündungsmuster abhängig der unterschiedlich irAE-betroffenen Geweben identifiziert werden.Die Kombination dieser Untersuchungen hat das Potential, charakteristische Unterschiede zwischen Tumor-spezifischen, autoaggressiven und unspezifisch aktivierten T-Zellen zu enthüllen und eine Grundlage für die Entwicklung flexibler und justierbarer ICI Therapien zu schaffen. Das dargelegte Projekt soll dabei neue Pathomechanismen aufklären, die für die Entstehung und den Verlauf von irAEs entscheidend sind. Es könnten zudem Erkenntnisse darüber gewonnen werden, wie PD1 autoimmune Prozesse im Menschen steuert, und welche Rolle T-Zellen während der frühen Phase von Autoimmunerkrankungen spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Marco Frentsch