Identifizierung zellulärer Wirkmechanismen, die die Differenzierung von T-Zellen in chronischen Infektionen und Tumoren steuern

• Antragsteller: Professor Dr. Dietmar Zehn
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500678236

Die Reaktivierung T-Zell-vermittelter Immunität z.B. durch „Checkpoint Inhibitoren“ verspricht weitere Erfolge in der zukünftigen Behandlung von Patienten mit chronischen Infektionen oder Tumoren. Beide Arten von Erkrankungen induzieren so genannte erschöpfte CD8-T-Zellen. Diese T-Zellen zeichnen sich durch minimale Proliferationsfähigkeit, geringe Produktion von Effektormolekülen und eine dauerhafte Expression koinhibitorischer Rezeptoren z.B. von PD1 aus. Während T-Zellerschöpfung ein entscheidender, limitierender Faktor für die Immuntherapie ist, stellen die der T-Zellerschöpfung zugrundeliegenden Mechanismen aus evolutionärer Sicht einen Schlüsselprozess dar, der sich vermutlich entwickelt hat, um die Immunpathologie bei chronischen Infektionen mit anhaltender Virusproduktion zu begrenzen.Während die meisten Zellen, die in erschöpften T-Zellpopulationen gefunden werden, nicht zur Zellteilung durch „Checkpoint-Blockade“ angeregt werden können, zeigen neuere Arbeiten, dass es eine einzigartige Untergruppe antigen-spezifischer CD8+ T-Zellen gibt, die sich anders verhalten und den Transkriptionsfaktor T-Zellfaktor 1 (TCF1) exprimieren. Diese Zellen sind auch als „erschöpfte“ Vorläuferpopulation bekannt, weil sie einen stammähnlichen Phänotyp aufweisen und eine robuste Proliferation und Differenzierung in Effektor-CD8 T-Zellen nach „Checkpoint-Blockade“ zeigen. Diese Zellen bilden den Ausgangspunkt für die durch Immuntherapie ausgelösten antitumoralen und antiviralen Reaktionen. Es bleibt jedoch unklar, welche zellulären und molekularen Faktoren die Bildung dieser Vorläuferzellen und deren Differenzierung in erschöpfte Effektorzellen bewirken. Gleichzeitig wissen wir zu wenig, wie wir die Mechanismen, die die Entwicklung dieser Zellen kontrollieren, effektiver für therapeutische Zwecke manipulieren können. In dem von uns beschriebenen Projekt wollen wir im Detail den molekularen und zellulären Crosstalk zwischen DCs, einschließlich pDCs und konventionellen dendritischen Zellen vom Typ I (cDC1s), und CD8-T-Zellen bei chronischer Infektion aufklären und weiter untersuchen. Gleichzeitig beobachten wir, wie CD4-T-Zellen diesen Prozess fein abstimmen. Die Aufklärung dieses Zusammenspiels soll wichtige Impulse setzen, um zukünftig die Differenzierung von CD8-T-Zellen bei chronischer Antigenexposition besser steuern zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Ping-Chih Ho, Ph.D.