Tubulusregeneration und Nierenzellkarzinom nach Nierentransplantation - Pathomechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders; Professor Dr. Joachim Andrassy
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501141445

Die Malignominzidenz nach Nierentransplantation ist gegenüber der Normalbevölkerung 2-4-fach erhöht und Todesfälle durch Malignome treten nach 5 Jahren in etwa in 16% der Fälle auf. Neben dem pro-karzinogenen Effekt der Calcineurininhibitor-basierten Immunsuppression spielen auch immunologische Mechanismen durch den im Rahmen der Transplantation unvermeidlichen Ischämie-Reperfusions-Schaden eine Rolle. Das hierdurch induzierte akute Nierenversagen ist in der Regel reversibel, wobei die tatsächliche Regenerationsfähigkeit der Nierentubuli jedoch unklar ist und inwieweit die Proliferation von Progenitorzellen und Hypertrophie von differenzierten Tubuluszellen lediglich eine dynamische Antwort auf den akuten Gewebs- und Funktionsverlust darstellen. Weiterhin führen akute Gewebeschädigung zu DNA-Veränderungen und Reparatur durch extensive Proliferation von Stammzellpopulationen und/oder polyploider Genomveränderungen von differenzierten Zellen. Alles auch potenzielle Mechanismen für die Tumorentstehung. In einem Maus-Modell konnte kürzlich entgegen den ursprünglichen Annahmen eine entscheidende Rolle von Pax2+ Progenitorzellen für die Tubulus-Regeneration demonstriert werden. In Folge eines Ischämie-Reperfusions-Schadens konnte weiterhin eine Malignomentstehung in ca. 50% der Fälle beobachtet werden. Der tatsächliche Einfluss dieser Zellen auf Regeneration und andererseits Malignomentstehung nach Nierentransplantation soll nun in dieser Arbeit in einem murinen Nierentransplantationsmodell untersucht werden. Ziel dieses Projektes ist es basierend auf unseren Erfahrungen mit muriner Nierentransplantation und Untersuchungen zur Tubulusregeneration bei akuter medikamentöser Nierenschädigung ein Tumor-im-Nierentransplantat-Modell zu etablieren. Anhand dieses Modells soll die Rolle der Pax2+ Tubulusepithelzellen auf Tubulusregeneration und Tumorentstehung untersucht werden. Zur Untersuchung dieser Fragestellung stehen speziell genetisch modifizierte Mäuse zur Verfügung (Pax2.rtTA; TetO.Cre;R26.Confetti). An diesen Tieren kann ein klonales lineage tracing der Pax2+ Progenitorzellen durchgeführt werden. Daneben soll auch der immunologische Einfluss auf die Pax2+ Progenitorzellen durch allogene Transplantation unter kontinuierlicher Immunsuppression untersucht werden. Zuletzt sollen potenziell nephro-protektive Effekte verschiedener pro-proliferativer Substanzen untersucht werden. Für das hier vorgestellte Projekt existiert bereits ein von der Regierung von Oberbayern bewilligter Tierversuchsantrag. Aus diesen Untersuchungen erwarten wir uns neue Erkenntnisse zur Minimierung der Ischämie-Reperfusions-bedingten Nierenschädigung und damit einer Stabilisierung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation, sowie einer daraus resultierenden Verbesserung des Langzeittransplantatüberlebens. Weiterhin erwarten wir Ansätze zur Vermeidung der Entstehung insbesondere von Nierenzellkarzinomen in den Transplantatnieren entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen