i2TCR-Forschung: Von der TCR-Forschung inspirierte Immuntherapien

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Susana Minguet, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501436442

Seit der Entdeckung des T-Zell-Rezeptors (TCR) in den 1980er Jahren, der zuvor als "Heiliger Gral der Immunologie" bezeichnet wurde, haben Tausende von Veröffentlichungen darauf abgezielt, die Struktur, die Funktionsweise und die Signalübertragung dieses Rezeptors aufzuklären. Der TCR ist einer der komplexesten bekannten Membranrezeptoren; in der Tat ist ein klarer struktureller Weg von der Ligandenbindung bis zu den ersten Signalereignissen auf der zytoplasmatischen Seite noch nicht entschlüsselt worden. Der TCR besteht aus dem ligandenbindenden αβTCR und den signalübertragenden CD3εγ-, CD3εδ- und CD3ζζ-Dimeren. Jede CD3-Untereinheit hat ein zytoplasmatisches Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Aktivierungsmotiv (ITAM), während CD3ζ drei ITAMs hat. Die Zugänglichkeit der ITAMs für die Kinase der Src-Familie LCK wird durch Konformationsänderungen innerhalb der αβTCR reguliert, die wiederum die CD3-Phosphorylierung kontrolliert (Minguet und Schamel, 2008; Minguet et al., 2007; Swamy et al., 2016). Wir haben gezeigt, dass die pMHC-Bindung den αβTCR in der aktiven Konformation stabilisiert, der wiederum LCK durch direkte Bindung seiner SH3-Domäne an den zytoplasmatischen CD3ε-Schwanz rekrutiert, bevor der Rezeptor phosphoryliert (Hartl et al., 2020). Wir entdeckten ein neues Motiv (RK-Motiv, RKxQRxxY) innerhalb des zytoplasmatischen Schwanzes von CD3ε, das eine nicht-kanonische Bindung an die SH3-Domäne von LCK vermittelt. Auf diese Weise werden LCK und das Adaptormolekül NCK an den zytoplasmatischen Schwanz von CD3ε rekrutiert, um die TCR-Signalisierung gemeinsam zu steuern (Hartl et al., 2021). Diese Erkenntnisse stellen ein neues Paradigma in der T-Zell-Biologie dar und schreiben das derzeitige Lehrbuchmodell für die Initiierung der TCR-Signalübertragung nach der Ligandenbindung neu. Spannenderweise konnten wir diese grundlegenden Erkenntnisse umsetzen, indem wir dieses Signalmotiv in chimäre Antigenrezeptoren (CARs) einpflanzten, was die Antitumoraktivität von CAR-T-Zellen deutlich erhöhte. Diese Forschung hat gezeigt, dass die Umsetzung grundlegender Erkenntnisse über die Funktionsweise des TCR in CAR-T-Zellen eine hervorragende Strategie zur Verbesserung der Immuntherapie gegen Krebs darstellt und das Potenzial für die Entwicklung innovativer Immuntherapien hat. In diesem Antrag wollen wir dieser Logik folgen, indem wir die ersten Schritte untersuchen, die zur TCR-Phosphorylierung führen. Unsere spezifischen Ziele sind die selektive Modulation der LCK-Rekrutierung an den TCR und die Umsetzung dieser Informationen in neuartige T-Zell-basierte Immuntherapien. References: Hartl, Nat. Immunol. 2020. Hartl, Cells 2021. Minguet, Trends in Biochemical Sciences 2008. Minguet, Immunity 2007. Swamy, Immunity 2016.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen