Bedeutung des VDR-Genotyps für immunvermittelte Effekte von Vitamin D bei der Leberzirrhose

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Lange
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501462732

Vitamin D weist pleiotrope biologische Effekte wie eine Modulation verschiedener Immunantworten auf, wobei die meisten klinischen Studien jedoch keinen Nutzen einer Vitamin D-Substitution zeigen konnten. Subgruppenanalysen sprechen jedoch für einen potenziellen Nutzen der Vitamin D-Substitution bei Vorliegen bestimmter genetischer Varianten im VDR im Hinblick auf relevante klinische Endpunkte. Wir konnten zeigen, dass synthetische Calcitriol-Analoga eine zu Calcitriol differenzielle Änderung der Konformation des VDR und damit differenzielle und teilweise stärkere Einflüsse auf das Transkriptom in Hepatozyten und Makrophagen erreicht werden können. Der Einfluss von VDR-Genotypen auf die Bindung von Calcitriol im Vergleich zu synthetischen Calcitriol-Analoga an den VDR wurde bisher jedoch nicht untersucht. In dem hier vorgeschlagenen Forschungsvorhaben soll die Hypothese bearbeitet werden, dass eine individualisierte, insbesondere auf den VDR-Genotyp maßgeschneiderte Therapie mit Vitamin D erfolgversprechender sein könnte als eine Therapie von Gesamtkollektiven unabhängig vom genetischen Hintergrund, und dass – abhängig vom VDR-Genotyp – möglicherweise bestimmte Calcitriol-Analoga therapeutische Effekte bei Patienten erreichen könnten, die nicht von der Gabe der Calcitriol-Vorstufe Cholecalciferol profitieren. Um diese Hypothese zu untersuchen ist eine klinische Assoziationsstudie geplant, bei der klinisch relevante genetische Varianten im VDR mit dem Outcome der Leberzirrhose und dem Immunphänotyp der Patienten mit Leberzirrhose in Abhängigkeit vom VDR-Genotyp charakterisiert werden. Ex vivo soll bei diesen Patienten die Wirkung von Calcitriol im Vergleich zu verschiedenen Calcitriol-Analoga auf Immunzellen in Abhängigkeit vom VDR-Genotyp untersucht werden. Weiterhin soll in Abhängigkeit der Ergebnisse versucht werden, die kausale Mutation im VDR zu identifizieren. Insgesamt sollen diese Experimente zu einem umfassenden Verständnis der biologischen Wirksamkeit von Calcitriol und wichtigen Calcitriol-Analoga in Abhängigkeit vom VDR-Genotyp führen mit einem besonderen Bezug zu Effekten, die die Progression der Leberzirrhose günstig beeinflussen könnten. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit können sich Hypothesen zum klinischen Nutzen von Vitamin D (Calcitriol/Cholecalficerol versus synthetische Analoga) bei Patienten mit Leberzirrhose ergeben, die Berücksichtigung bei der Planung klinischer Interventionsstudien finden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen