Entwicklung neuer multiepitoper DNA-Impfstoffe zur aktiven Immuntherapie beim Neuroblastom in Kombination mit einer Immuncheckpointblockade

• Antragsteller: Dr. Nikolai Siebert
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501758171

Passive Anti-GD2-Antikörper (AK)-Therapien verbessern aktuell Überlebenschancen der Hochrisiko-Neuroblastom (NB)-Patienten, führen jedoch nicht zur Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses, was wiederholte AK-Gaben erfordert. Dieser Nachteil kann mithilfe einer DNA-Immunisierung umgangen werden.In dem aktuellen Projekt soll ein multiepitoper DNA-Impfstoff gegen das NB entwickelt werden. Dieser Impfstoff ist eine Weiterentwicklung eines im Rahmen des vorherigen Projektes generierten Impfstoffes gegen die Tyrosinhydroxylase (TH), eines beim NB hoch exprimierten Tumor-assoziierten Antigens (TAA). Durch die Integration von IL-15 und Ubiquitin mit erhöhter Halbwertszeit in den Impfstoff konnte eine verbesserte antitumorale Wirksamkeit erreicht werden. Darüber hinaus konnte eine negative Rolle des PD-1/PD-L1-Immuncheckpoints und von myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) beim NB gezeigt werden. Diese Daten bestätigen unsere Hypothese der Notwendigkeit, die DNA-Immunisierung mit der Blockade der natürlichen und/oder Tumor-bedingten negativen Regulation der Immunantwort zu kombinieren.Die während der Aufarbeitung des Projektes erworbene Expertise sowie die gewonnen Erkenntnisse auf dem Gebiet aktiver Immuntherapien sollen als Grundlage dienen, um einen Impfstoff neuerer Generation zu entwickeln. Dieser soll zusätzlich zu IL-15 und TH weitere NB-spezifische TAAs (ALK, MYCN, Survivin) beinhalten, um eine breitere Immunantwort zu generieren und auch im Falle des Verlustes eines TAAs zu wirken. Um langfristige Effekte zu erzielen, sollen mithilfe des Impfstoffes tumorspezifische Gedächtniszellen generiert werden, weshalb eine Induktion von T-Helferzellen notwendig ist. Dazu sollen DNA-Sequenzen, die für universale T-Helferzellepitope kodieren, in den Impfstoff integriert werden. Diese werden durch die Impfstoff-bedingte Polyubiquitinierung auf dem lysosomalen Weg von den MHC-II-Molekülen den naiven T-Helferzellen präsentiert, wodurch diese aktiviert werden. Auf dem proteasomalen Weg entstehen MHC-I-spezifische NB-TAA-Peptide, die den naiven CTLs präsentiert werden und diese in der Folge spezifisch aktivieren. Die T-Helferzell-bedingte Aktivierung von Antigenpräsentierenden Zellen (APCs) sowie die T-Helferzellen selbst und das von den APCs lokal sezernierte IL-15 sollen eine effektive Stimulation von CTLs bewirken. Der Impfstoff soll mittels einer neuen nicht-viralen Liposom-basierten Nanotechnologie verabreicht werden. Alle diese Prozesse sollen die periphere Toleranz überwinden, die ein entscheidendes Hindernis für die Induktion einer effektiven Immunantwort darstellt. Des Weiteren soll eine zusätzliche gutverträgliche Immuncheckpointblockade (PD-L1 + TIGIT) die induzierte Immunantwort steigern und die Tumor-bedingte Suppression aushebeln.Mit der neuen DANN-Immunisierungsstrategie kombiniert mit immunstimulatorischen Faktoren (Zytokine/ Immuncheckpointblockaden) soll eine effektive langanhaltende Immunantwort gegen das NB erreicht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen