Becherzellen und die Schleimbarrier bei Entzündungen des Darms
Gastroenterologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Untersuchung seltener monogenetischer Krankheitsmodelle kann dazu beitragen, pathophysiologische Mechanismen zu verstehen, die die Barrierefunktion und Immunität steuern. Biallelische Loss-of-Function-Varianten des Anterior Gradient 2 (AGR2)-Gens bei Menschen verursachen eine frühkindliche entzündliche Darmerkrankung, die mit histologischen Veränderungen des Magenepithels und ein Verlust von Becherzellen einhergeht. Die genauen Mechanismen, durch die AGR2-Defekte zu einer gestörten Epitheldifferenzierung und -funktion führen, sind jedoch bislang nicht ausreichend verstanden. Unsere Untersuchungen zeigen, dass eine AGR2-Defizienz ein genetisches Modell für präkanzeröse metaplastische Läsionen im Magen sowie für eine Dysfunktion der Becherzellen im Darm mit starkem endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress darstellt. Eine scheinbarer Verlust von Becherzellen wurde bei AGR2-Defizienz sowie bei Colitis ulcerosa festgestellt, dies stellt jedoch ein histologisches Artefakt dar und repräsentiert eine Reduktion gespeicherter Mucine. Diese Studie zeigt die Rolle von AGR2 als relevantes Protein für die Differenzierung epithelialer Zellen, dessen Defizienz zur Entwicklung metaplastischer Zellen im Magen führt und gleichzeitig die Funktion von Becherzellen im Kolon beeinträchtigt. Der histologisch beobachtete Verlust von Becherzellen bei AGR2-Defizienz wird durch eine Dysfunktion der Mucinspeicherung in Becherzellen verursacht. Ähnlich verhält es sich bei Colitis ulcerosa: Ein scheinbarer Verlust von Becherzellen stellt eine Fehlinterpretation dar, da Einzelzellanalysen eine gleichbleibende Anzahl an Becherzellen bei hohem ER-Stress zeigten. Die Inflammation bei AGR2-Defizienz verdeutlicht die Bedeutung von ER-Stress und Mucinproduktion in Becherzellen als pathogenetischen Mechanismus für Darmentzündungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Paneth cell dysfunction and the intestinal microbiome in XIAP deficiency. Science Immunology, 6(65).
Azabdaftari, Aline & Uhlig, Holm H.
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Monogenic inflammatory bowel disease-genetic variants, functional mechanisms and personalised medicine in clinical practice. Human Genetics, 142(5), 599-611.
Azabdaftari, Aline; Jones, Kelsey D. J.; Kammermeier, Jochen & Uhlig, Holm H.
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NOX1 is essential for TNFα-induced intestinal epithelial ROS secretion and inhibits M cell signatures. Gut, 72(4), 654-662.
Hsu, Nai-Yun; Nayar, Shikha; Gettler, Kyle; Talware, Sayali; Giri, Mamta; Alter, Isaac; Argmann, Carmen; Sabic, Ksenija; Thin, Tin Htwe; Ko, Huai-Bin Mabel; Werner, Robert; Tastad, Christopher; Stappenbeck, Thaddeus; Azabdaftari, Aline; Uhlig, Holm H.; Chuang, Ling-Shiang & Cho, Judy H.
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Biallelic known and novel DCDC2 variants in cholestatic liver disease: Phenotype–genotype observations in four children. Liver International, 43(5), 1089-1095.
Azabdaftari, Aline; Sczakiel, Henrike L.; Danyel, Magdalena; Kohlmaier, Benno; Mache, Christoph J.; Stalke, Amelie; Pfister, Eva‐Doreen; Thumfart, Julia; Henning, Stephan; Knisely, A. S. & Bufler, Philip
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Modulation of intestinal IL-37 expression and its impact on the epithelial innate immune response and barrier integrity. Frontiers in Immunology, 14.
Kröhn, Laura; Azabdaftari, Aline; Heuberger, Julian; Hudert, Christian; Zilbauer, Matthias; Breiderhoff, Tilman & Bufler, Philip
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Phosphomannomutase 2 (PMM2) variants leading to hyperinsulinism-polycystic kidney disease are associated with early-onset inflammatory bowel disease and gastric antral foveolar hyperplasia. Human Genetics, 142(5), 697-704.
Kiparissi, Fevronia; Dastamani, Antonia; Palm, Liina; Azabdaftari, Aline; Campos, Luis; Gaynor, Edward; Grünewald, Stephanie; Uhlig, Holm H.; Kleta, Robert; Böckenhauer, Detlef & Jones, Kelsey D. J.
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Abstracts der 39. Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V.. Pädiatrie, 36(1), 62-62.
Kampmann, Kristina; Kathemann, Simone; Lainka, Elke; Pilic, Denisa & Prusinskas, Benas
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Cellular and molecular basis of proximal small intestine disorders. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 21(10), 687-709.
Bildstein, Tania; Charbit-Henrion, Fabienne; Azabdaftari, Aline; Cerf-Bensussan, Nadine & Uhlig, Holm H.
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Patient-derived organoid biobank identifies epigenetic dysregulation of intestinal epithelial MHC-I as a novel mechanism in severe Crohn’s Disease. Gut, 73(9), 1464-1477.
Dennison, Thomas W.; Edgar, Rachel D.; Payne, Felicity; Nayak, Komal M.; Ross, Alexander D. B.; Cenier, Aurelie; Glemas, Claire; Giachero, Federica; Foster, April R.; Harris, Rebecca; Kraiczy, Judith; Salvestrini, Camilla; Stavrou, Georgia; Torrente, Franco; Brook, Kimberley; Trayers, Claire; Elmentaite, Rasa; Youssef, Gehad; Tél, Bálint ... & Zilbauer, Matthias
