Beitrag von CEACAM1 zur Pathogenese der Atherosklerose - Mechanismen und therapeutische Einflussnahme

• Antragsteller: Dr. Florian Kleefeldt
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502291066

Atherosklerose-assoziierte Folgeerkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall sind eine der Haupttodesursachen weltweit. Trotz intensiver Forschung fehlen bisher effiziente Ansätze zur pharmakologischen Atherosklerose-Prävention.Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1; Cc1) ist ein Adhäsionsmolekül aus der Immunglobulin-Superfamilie. Eigene Voruntersuchungen an einem Mausmodell der Atherosklerose belegen die selektive Zunahme der CEACAM1-Expression im Plaque-bedeckenden Endothel. Darüber hinaus konnten wir erstmals zeigen, dass globale CEACAM1-Defizienz im Modell der hochkalorisch ernährten Low Density Lipoprotein-Rezeptor-defizienten Maus (Ldlr-/-/Cc1-/-) die atherosklerotische Läsionslast um mehr als 50% reduziert. Im Gegensatz dazu bewirkt eine Endothel-spezifische Re-Expression von CEACAM1 in diesen Mäusen (Ldlr-/-/Cc1-/-/ER) eine Verdopplung der Läsionslast. Diese Befunde belegen eindrücklich eine bislang unbekannte zentrale Rolle der endothelialen CEACAM1-Expression in der Pathogenese der Atherosklerose.Im Rahmen des beantragten Projektes soll daher detailliert in vitro und in vivo untersucht werden, über welche Mechanismen CEACAM1 im Endothel die Bildung und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques beeinflusst. Dazu wird der Beitrag von CEACAM1 zu zentralen Aspekten der Atheroskleroseentstehung, u.a. zur vaskulären Inflammation, zum oxidativen Stress, zur Monozytenadhäsion und zur Aufnahme oxidativ modifizierten LDLs analysiert. Darüber hinaus soll in vivo getestet werden, inwieweit sich anti-CEACAM1-Antikörper diagnostisch zur selektiven Visualisierung atherosklerotischer Plaques eignen.Für mechanistische Untersuchungen in vitro stehen uns endotheliale Zelllinien mit und ohne CEACAM1-Expression zur Verfügung. Für in vivo Analysen verfügen wir, wie oben bereits erwähnt, über das murine Atherosklerose-Modell der Ldlr-/--Maus mit unterschiedlichen CEACAM1-Expressionsprofilen: unveränderte CEACAM1-Expression (Ldlr-/-), globale CEACAM1-Defizienz (Ldlr-/-/Cc1-/-) und globale CEACAM1-Defizienz mit Endothel-spezifischer CEACAM1-Re-Expression (Ldlr-/-/Cc1-/-/ER). Diese Mauslinien erlauben eine differenzierte Bewertung der Rolle von CEACAM1 für die atherosklerotische Plaquebildung, sowie eine Überprüfung von in vitro erhobenen Schlüsselbefunden. Alle notwendigen Methoden sind beim Antragsteller etabliert. Einige Untersuchungen sollen extern erfolgen (Core Facilities Universität Würzburg).Es wird erwartet, dass die Ergebnisse des beantragten Projektes CEACAM1 als wesentlichen Marker und Mediator der atherosklerotischen Plaquebildung etablieren und damit neue diagnostische und prophylaktisch-therapeutische Optionen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen