Regulation des ER-Stressregulators IRE1α als neuer Ansatz zur Modulation der Ischämie- induzierter mitochondrialen Dysfunktion und assoziiertem Zelltod

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502515330

Ischämie-Reperfusionsschäden (ischemia reperfusion injury, IRI) bleiben eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Während die mit IRI verbundene Gewebeschädigung hauptsächlich während der Reperfusion auftritt, werden die mit der Reperfusion verbundenen Schädigungen bereits in der ischämischen Phase induziert. Diese Mechanismen umfassen eine Erhöhung des intrazellulären Calciumflusses, mitochondrialen Stress, und den damit einhergehenden Zelltod. Basierend auf kürzlich veröffentlichten Daten und eigenen Vorarbeiten postulieren wir, dass die Homodimere des endoplasmatischen Retikulum (ER) assoziierten Protein IRE1α während der hypoxischen Phase dissoziieren und dieses „monomere“ IRE1α einen Heterodimer mit IP3R1 bildet. Der IRE1α – IP3R1-Heterodimer induziert die Bildung von IP3R1-VDAC1 Kanälen im Bereich der ER-MAMs (ER-Mitochondria-assoziierten Membranen), was zu einem Calciumfluss vom ER in die Mitochondrien führt. Dieser Kalziumflux in die Mitochondrien bereitet die mitochondriale Zellschädigung während der Reperfusion vor. Basierend auf weiteren Vorarbeiten schlagen wir vor, dass dieser neuartige Mechanismus, der zur Schädigung der Zellen im Rahmen einer IRI führt, gehemmt und somit die IRI-assoziierte Zell- und Gewebeschäden verhindert werden kann. Ein möglicher Regulator der IRE1α-IP3R1-Heterodimer-induzierte IP3R1-VDAC1-Kanalbildung ist das aktivierte Protein C (aPC), eine Gerinnungsprotease mit zytoprotektiver Wirkung, die vor IRI – durch unzureichend definierte Mechanismen – schützt. Um diesen neuartigen Mechanismus und dessen Regulation zu untersuchen, wollen wir folgende Fragestellungen untersuchen:Aim-1: Was ist die funktionelle Relevanz und molekularen Basis der IRE1α-IP3R1-Heterodimerisierung im Rahmen der IRI?Aim-2: Durch welche molekularen Mechanismen der Signaltransduktion wird die neue Funktion von IRE1α an den ER-MAMs während der IRI reguliert?Aim-3: Was ist die funktionelle Relevanz und der Mechanismus der Interaktion von aPC mit IRE1α im Kontext der IRI?Wir erwarten, dass die Beantwortung dieser Fragen die Entwicklung neuer gezielter Ansätze ermöglicht, die eine spezifische Hemmung der IRE1α – IP3R1 Heterodimerisierung, die mitochondriale Kalziumüberladung, die mitochondriale Dysfunktion und damit die Zellschädigung verhindern. Wir erwarten somit neue Einblicke in Mechanismen, die einer durch Ischämie ausgelösten Zell- und Gewebeschädigung sowie der ER-MAM-Interaktion zu Grunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen