Individualisierte Radioliganden-Therapieplanung basierend auf quantitativem PET/MR und PBPK/PD-Modellierung: Präklinische Machbarkeitsstudie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Glatting; Professorin Susanne Kossatz, Ph.D.; Professor Dr. Franz Schilling
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502536527

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in der westlichen Hemisphäre. Radioliganden, die das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) adressieren, sind vielversprechend für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC). Es wurden eine Reihe von Studien veröffentlicht, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Lu-177-markierten PSMA-spezifischen Liganden beschreiben. Allerdings werden trotz unterschiedlicher Rezeptordichten, Gesamttumormassen und Nierenfunktion bei mCRPC-Patienten meist Standard-Aktivitäten verabreicht. Dies führt zu stark unterschiedlicher Pharmakokinetik (und somit Energiedosen) in den Tumoren und Risiko-Organen, wie in Tierversuchen und Modellierungsstudien gezeigt wurde. Ein individueller (Berücksichtigung patientenspezifischen Parameter) Ansatz, der die Quantifizierung der optimalen Ligandenmenge und -aktivität erlaubt, würde höchstwahrscheinlich die Wirksamkeit erhöhen und Nebenwirkungen reduzieren. Kürzlich haben wir gezeigt, dass durch moderne Bildgebung unterstützte physiologisch basierte pharmakokinetische und -dynamische (PBPK/PD) Modelle für die Individualisierung der Behandlung vielversprechend sind. Wir haben ein PBPK/PD-Modell entwickelt basierend auf Zeit-Aktivitätsdaten und Messungen des Tumorvolumens vor und nach der Therapie mit der Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) und peri-therapeutischen Messungen bei Patienten mit mCRPC.Trotz dieser Fülle von Daten und Simulationsstudien wurden bisher noch keine prospektiven klinischen Studien zur Bewertung dieses Ansatzes durchgeführt. Ein Haupthindernis sind fehlende präklinische Daten, die die Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes belegen. Solche Daten wären von größter Bedeutung, um eine prospektive klinische Phase 1/2-Studie zu rechtfertigen. Daher ist das Gesamtziel des Projekts, die Durchführbarkeit einer PET/MR-gesteuerten individualisierten Radioligandentherapie mit Lu-177-PSMA-Liganden in einer kontrollierten experimentellen Kleintierstudie nachzuweisen.Die spezifischen Ziele dieses Projekts sind:•Die Entwicklung eines murinen PBPK/PD-Modells für den PSMA-Liganden rhPSMA7.3 mit allen relevanten pharmakokinetischen und -dynamischen Mechanismen•Die Erstellung eines Messprotokolls, das alle für die Modellentwicklung und -validierung erforderlichen Messungen umfasst.•Die Validierung des Konzepts der PET/MR-geführten Radioligandentherapie unter Verwendung desselben Liganden für die Bildgebung (mit 18F) und die Therapie (mit Lu-177). Dieses Konzept ist definiert als1.die Optimierung des Tumor-Nieren Verhältnis der biologisch effektiven Dosis durch Individualisierung der verabreichten Ligandenmenge und -aktivität und2.die Vorhersage der Tumorvolumenänderungen/Tumorwachstumsverzögerung auf der Grundlage der prätherapeutischen PET/MR-Bildgebung und eines PBPK/PD- Modells.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Ambros Beer; Professor Dr. Wolfgang A. Weber