Der tumorpräventive Effekt von polyIC und die Bedeutung der Toll-like Rezeptor- vermittelten Signaltransduktion für die Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Dr. Alexander Scheiter
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502688960

Im Jahr 2020 begann mit der Zulassung des PD-L1 Inhibitors Atezolizumab in Kombination mit dem antiangiogenetischen Wirkstoff Bevacizumab die Ära der Immunonkologie auch in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Im Vergleich mit „immunologisch heißen“ Tumoren, wie etwa dem malignen Melanom und dem Lungenkarzinom, bleiben die Therapieerfolge im HCC jedoch insgesamt hinter den Erwartungen zurück. Um das Potenzial der Immuncheckpointinhibition voll ausreizen zu können, sind daher Strategien der Immunsensitivierung nötig, wie etwa die Gabe von polyIC. Die Forschungsgruppe des Gastgebers, Herrn Professor Feng in San Diego, konnte im Modell der murinen Hepatokarzinogenese eindrucksvoll einen Synergismus dieses RNA-Polymers mit gegen PD-L1 gerichteten Antikörpern belegen. Darüber hinaus gelang es ihnen auch die tumorpräventive Wirkung einer alleinigen polyIC Gabe zu demonstrieren. Diesem Effekt von polyIC liegt ein komplexes Wechselspiel der angeborenen und erworbenen Immunität zugrunde. Als mögliche Zielstrukturen von polyIC konnten die Toll-like Rezeptoren TLR3 und TLR9 identifiziert werden mit nachfolgender Aktivierung einer durch CD8+ T-Zellen vermittelten gegen den Tumor gerichteten Immunantwort. Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es, den genauen Wirkmechanismus von polyIC zu entschlüsseln und somit zur Erforschung von translational einsetzbaren Tumor-präventiven Therapien in der Entität des HCC beizutragen.Um dieses Ziel zu erreichen, soll ein Hepatozyten-Transplantationsmodell zum Einsatz kommen. Die splenische Injektion von Donor-Hepatozyten der mit polyIC behandelten Mäusen erlaubt die vergleichende Analyse Tumor-initiierender Zellen im Rahmen der Entstehung von Tumoren in der Empfängerlebern. Darüber hinaus soll auch die Methode des hydrodynamischen Gentransfers von Onkogenen angewendet werden, um die Auswirkung des Knockouts unterschiedlicher Toll-Like Rezeptoren auf den inhibitorischen Effekt von PolyIC zu dokumentieren. Zudem werden RNAseq- und in vitro-Analysen, um die resultierenden Tumor-initiierenden Zellen, Präneoplasien und Tumoren innerhalb der Versuchsgruppen zu untersuchen. Auf diese Weise sollen die Effektoren von PolyIC ermittelt werden und somit letztlich neue Zielstrukturen für die Präzisions- und Immunonkologie identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Gen-Sheng Feng, Ph.D.