Neuartige Struktur–Funktions Bildgebung der elektrischen Erregungsleitung in Herznarben

• Antragsteller: Dr. Leonardo Sacconi; Dr. Callum Michael Zgierski-Johnston
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502822458

Kardiale Narben wurden bislang als elektrisch nicht leitendes, ‚totes‘ Gewebe angesehen. Eine elektrische Erregungsleitung durch Herznarben (Trans-Scar Conduction: TSC) wurde allerdings sowohl in der Grundlagenforschung, als auch in klinischen Befunden bestätigt. TSC ist vermutlich ein Resultat der Aktivität von in Narben überlebenden Kardiomyozyten (KM). Es ist unklar, ob TSC ausschließlich durch intakte KM-Stränge erfolgt, oder durch miteinander verbundene KM und Nicht-Myozyten (NM). In letzterem Fall würden NM als passive Erregungsleiter fungieren, in denen sich die elektrische Signalamplitude zunehmend verringert. Dadurch würde die Weiterleitung von Aktionspotentialen (AP) in NM-verbundenen KM auf kurze Distanzen (<<1 mm) begrenzt sein. Experimentelle Beobachtungen zeigen jedoch, dass TSC in nativem Gewebe deutlich größere Strecken überbrücken kann (>1 cm). Wir gehen daher davon aus, dass die in Herznarben präsenten KM als elektrische "Repeater-Stationen" fungieren, die lokal neue AP generieren und so die maximale Distanz der passiven Leitung verlängern.Eine gezielte Beeinflussung der TSC ist von potentiell hoher translationaler Relevanz, wenn Läsionen entweder besser (z.B. zur Vermeidung von arrhythmogenem Block) oder weniger leitfähig gemacht werden können (z.B. zur Verbesserung atrialer Ablationslinien). Dies erfordert ein solides Verständnis von Mechanismen und Modulatoren der TSC. Bislang fehlen hierzu notwendige Methoden für (i) schnelle Strukturanalysen ganzer Herzen mit sub-zellulärer Auflösung und (ii) deren Integration mit hoch-aufgelösten Elektrophysiologiedaten.Wir werden ein neuartiges Verfahren entwickeln, das die Korrelation von funktionellen Informationen, wie z.B. AP-Formen und Ausbreitung, mit strukturellen Daten ermöglicht, um so den kardialen Umbau nach einer Läsion über ausgedehnte Gewebevolumina mit einer über das Einzelzellniveau hinausgehenden Auflösung zu quantifizieren. Herzen werden zunächst elektrisch charakterisiert, dann fixiert, optisch ‚geklärt‘, immungefärbt und 3D-rekonstruiert, um ein umfassendes Bild der TSC Akteure zu erhalten. Diese Strukturdaten werden zur Interpretation der elektrischen Erregungsausbreitung am gleichen Herz verwendet. Dies erfordert eine konzertierte Aktion zur Verbesserung von Bildgebung und Gewebepräparation, sowie neue Software-Strategien zur Analyse, Verarbeitung und Korrelation von Struktur und Funktion. Unser innovatives Bildgebungskonzept wird an Mausherzen mit Läsionen angewandt, die durch Ischämie-Reperfusion, permanente Ligatur, oder Kryoablation generiert werden. Verwendete Mauslinien überexprimieren Cx43 entweder in KM oder NM. Die Läsionsmodelle unterscheiden sich im KM/NM-Verhältnis, und die Mausmodelle in ihrer heterozellulären Konnektivität. Diese Kombination erlaubt es, Mechanismen und Modulatoren der TSC zu entschlüsseln. Neben der hier geplanten Anwendung wird unsere neuartige Technologie für Struktur-Funktions-Studien in anderen Organsystemen nutzbar sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen