Funktionelle Auswirkungen des psychiatrischen Risikogens CACNA1C in humanen iPSC-basierten Mikrogliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Psychische Störungen wie Depressionen, bipolare Störungen, Schizophrenie und Autismus sind weit verbreitete chronische Krankheiten. Ihre zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse sind jedoch bis heute noch weitgehend unbekannt. In mehreren Genomstudien wurden Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im CACNA1C Gen identifiziert, die eindeutig mit all diesen Erkrankungen assoziiert sind. Darunter befindet sich auch der vielfach replizierte nicht-kodierende Risiko-SNP rs1006737. Zudem verursacht eine Gain-of-Function Mutation im CACNA1C Gen das Timothy Syndrom (TS), eine Multisystem-Krankheit mit schweren Herzrhythmusstörungen, Immunschwäche, kognitiven Anomalien und Autismus. Immunveränderungen, z. B. aufgrund mütterlicher Infektionen, und die Beteiligung ihrer primären Mediatoren im Gehirn, der Mikroglia, wurden ebenfalls für psychische Erkrankungen beschrieben. Auf dieser Grundlage wurden funktionelle Untersuchen an Mikroglia und Mikroglia-haltigen Gehirnorganoiden durchgeführt, die aus iPSC-Linien von Schizophreniepatienten mit der CACNA1C rs1006737 Risiko-SNP Variante hergestellt wurden. LPS-stimulierte Mikrogliazellen von CACNA1C Risiko-SNP Trägern zeigten im Vergleich zu Kontrollen einen erhöhten Kalziumeinstrom nach Depolarisation sowie eine beeinträchtigte Zytokinfreisetzung. Darüber hinaus zeigten aus diesen Linien differenzierte kortikale Organoide eine höhere basale und NMDA-induzierte neuronale Aktivität. Zusätzlich wurden isogene Linien erzeugt, die hinsichtlich des CACNA1C Gens für den rs1006737 SNP (Risiko A/A) und die TS-Mutation G406R CRISPR-editiert sind und nun zur Validierung der Ergebnisse aus den Patientenlinien verwendet werden. Die erzielten Erkenntnisse tragen zur Klärung bei, wie die Mikrogliafunktion durch die ausgewählten CACNA1C Risikovarianten beeinflusst wird, wie diese Veränderungen die Mikroglia-Neuron-Interaktion negativ beeinflussen und dadurch die neuronale Aktivität und Funktion beeinträchtigen. Insgesamt trägt diese Studie zu einem besseren Verständnis der Rolle bei, die Mikroglia in der Entstehung und Progression CACNA1C-assoziierter psychischer Erkrankungen spielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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EMBO/EMBL Symposium ‘Organoids: modelling organ development and disease in 3D culture’ 18.-21.10.2023 in Heidelberg, Germany: Poster and selection for Flash Talk presentation ‘Generation and characterization of microglia-containing human forebrain assembloids’
Susanne Michels
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4th In-Vitro 2D & 3D Neuronal Networks MxW Summit 8.-10.04.2024 in Zurich, Switzerland: Poster ‘Generation and characterization of microglia-containing human forebrain assembloids’
Susanne Michels
