Die kardiale Rolle von Piezo1

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Deußen; Professor Dr. Michael Mederos y Schnitzler
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503157935

Herz-Kreislauferkrankungen sind allein in Deutschland für mehr als 40% aller Todesfälle verantwortlich. Ein Herzversagen infolge einer Herzinsuffizienz stellt hierbei eine häufige Todesursache dar. Um die Pumpleistung des Herzens zu verstehen, ist der Zusammenhang zwischen den Prozessen der Herzmuskelerregung, der mechanischen Kraftgenerierung, der Energiebereitstellung und dem Stoffwechsel von zentraler Bedeutung. Seit wenigen Jahren ist der mechanosensitive Kationenkanal Piezo1 bekannt, der auch in Herzmuskelzellen exprimiert ist. Die Bedeutung von Piezo1 für den Zusammenhang zwischen Herzerregung und Herzmechanik ist bisher weitgehend unklar. In diesem Forschungsprojekt soll die funktionelle Bedeutung von Piezo1 im Herzen in Bezug auf die elektro-mechanische und die mechano-elektrische Kopplung sowie den Herzmuskelstoffwechsel aufgeklärt werden. Dazu wurden von uns Mäuse mit einem konditionalen Herzmuskelzell-spezifischen knock down von Piezo1 generiert, die eine Herunterregulation der Piezo1-Expression im adulten Herzen erlauben. Erste Vorversuche zeigen, dass die Induktion des knock downs von Piezo1 in Herzmuskelzellen zu einer Abnahme des Schlagvolumens und der Pumpleistung des Herzens führt, was auf eine wichtige Funktion von Piezo1 für die Regulation der Herzfunktion hinweist. In diesem Forschungsvorhaben soll eine detaillierte Phänotypisierung des knock down von Piezo1 in Bezug auf zelluläre und subzelluläre Lokalisation, Erregung, Calciumhaushalt, Stoffwechsel und Kontraktionsverhalten von der subzellulären Ebene bis zum Gesamtorganismus erfolgen, um die Funktion von Piezo1 in Herzmuskelzellen aufzuklären. Dazu werden Untersuchungen mittels nicht-invasiver Herzechokardiographie und EKG eingesetzt, um mögliche Störungen der Erregung und der regionalen Herzmuskelfunktion in vivo zu quantifizieren. Zudem werden weitere Funktionsparameter des Herzens wie Kammerdruck, Herzmuskelkontraktilität, Koronarperfusion und Sauerstoffverbrauch sowie Expressionsparameter auf RNA- und Proteinebene untersucht. Gezielte und ungezielte Metabolomik-Untersuchungen werden zur Objektivierung eines möglichen Einflusses von Piezo1 auf die Stoffwechselhomöostase verwendet. Mittels transversalen Gewebeschnitten des Herzens wird unter anderem die Dehnungsabhängigkeit der Kontraktionskraft untersucht. Auf Zellebene wird die Bedeutung von Piezo1 für den Calciumhaushalt, das Muskelaktionspotential und für die mechano-elektrische Kopplung mittels fluorimetrischen Calcium- und Patch-Clamp-Messungen aufgeklärt. Zudem soll die sarkolemmale Lokalisation von Piezo1 mittels kombinierter STED-Rasterkraft-Mikroskopie bestimmt werden. Darüber hinaus werden endogen vorhandene Kompensationsmechanismen der Piezo1-knock down induzierten Funktionsstörung untersucht. Die Aufklärung der physiologischen bzw. pathophysiologischen Rolle von Piezo1 für die Herzfunktion könnte neue Therapieansätze zur Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen