ADAM-vermittelte Feinabstimmung der Antigen-präsentierenden Zellhomöostase und -funktion im Darm

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Clausen
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503972215

Der Darmtrakt von Säugetieren stellt eine einzigartige Umgebung dar, die auf die effiziente Aufnahme von Nährstoffen spezialisiert ist. Gleichzeitig trennt eine einzelne Schicht von Epithelzellen tiefere Gewebe von potenziell schädlichen Mikrobiota. Hier muss das Immunsystem ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Wirt und Mikrobiom herstellen. Wird diese Homöostase nicht aufrechterhalten, kann dies zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) führen. Antigen-präsentierende Zellen (APC), einschließlich Makrophagen (Mph) und konventionelle dendritische Zellen (cDC), spielen eine zentrale Rolle die Toleranz gegenüber Nahrungsmittelantigenen und Kommensalen aufrechtzuerhalten und gleichzeitig Immunreaktionen auf Infektionen auszulösen. Während die Bedeutung der transkriptionellen Kontrolle dieser antagonistischen APC-Funktionen gesichert ist, bleibt die Bedeutung post-translationaler Modifikationen (PTM) bei der Feinabstimmung ihrer Homöostase und Funktion im Darm unklar. A-Disintegrin-and-Metalloproteinase (ADAM)-10 und ADAM17 sind entscheidend für die Ablösung von Zelloberflächensubstraten wie Zytokinen, Chemokinen und deren Rezeptoren, sowie phagozytischen Rezeptoren und Adhäsionsmolekülen, und regulieren dadurch die Aktivität, Lokalisation, und Interaktion vieler verschiedener Zelltypen. Obwohl beide ADAMs als auch viele ihrer potentiellen Substrate von APC exprimiert werden, ist die genaue Rolle von ADAM10 und ADAM17 bei der intestinalen APC-Homöostase und -Funktion noch unbekannt. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist daher die Entschlüsselung von ADAM-vermittelten PTM auf Mph und cDC bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase im Darm im Steady State und während einer Entzündung. Zu diesem Zweck werden wir CD11c- und neue Mph/cDC-Subset-spezifische ADAM10- und ADAM17-Single- und Double-Knockout-Mäuse analysieren. Unsere vorbereitenden Daten zeigen, dass ADAM10 hauptsächlich die Mph- und cDC-Homöostase im Steady State steuert, während ADAM10 oder ADAM17 die CD11c+ APC-Funktion in verschiedenen IBD-Modellen regulieren. Diese faszinierenden Ergebnisse rechtfertigen eine detaillierte Analyse von ADAM10 und ADAM17 auf APC im Darm. Insbesondere werden wir (1) den Einfluss von APC (Subset)-spezifischem ADAM10 und ADAM17 auf die Immunhomöostase im Steady State aufklären, (2) eine funktionelle Charakterisierung von ADAM10- und ADAM17-defizienten cDC durchführen, (3) die Regulation der APC-Funktion durch ADAM10 und ADAM17 bei Darmentzündungen bestimmen, und (4) die von ADAM10 und ADAM17 beeinflussten molekularen Signalwege in APC mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung charakterisieren. Dieses innovative Forschungsvorhaben wird die kontextabhängige Bedeutung von ADAM10- und ADAM17-vermittelten PTM für die Orchestrierung der intestinalen APC-Biologie aufdecken, was neue Möglichkeiten für cDC-basierte immuntherapeutische Interventionen bei IBD eröffnen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen