Untersuchung der Konvergenz von Phänotypen in Geneexpression und neuronaler Aktivität in menschlichen und tierischen Nervenzellen nach Depletion und Mutation von mit psychischen Störungen-assoziierten Chromatinregulatoren

• Antragsteller: Dr. Moritz Mall
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504019642

Psychische Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie sind weit verbreitet und stellen eine enorme Herausforderung dar. Sie können vielfältig sein und multifaktorielle genetische Ursprünge haben, führen jedoch häufig zu überlappenden kognitiven, sozialen und molekularen Phänotypen. Während Mutationen in synaptischen Komponenten eine gestörte neuronale Funktion bei Patienten mechanistisch erklären können, belegen neue Forschungsarbeiten, dass etliche Chromatin- Regulatoren an psychischen Störungen beteiligt sind. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, aufgrund deren Mutationen in häufig vorkommenden Chromatin-Regulatoren zu psychischen Störungen führen, sind jedoch kaum bekannt. In diesem Forschungsprogramm wollen wir die Hypothese untersuchen, dass unterschiedliche Chromatin-Regulatoren auf überlappende Gennetzwerke konvergieren und deren Mutation zu psychischen Störungen beitragen kann. Wir werden untersuchen ob eine gegenseitig abhängige oder überlappende Regulation genetischer Netzwerke, die für die neuronale Entwicklung und Funktion wesentlich sind, eine Rolle bei dieser Konvergenz spielt. Mechanistisch könnte dies durch Regulierung hierarchischer Kaskaden von Genregulationsnetzwerken und/oder durch Protein-Protein- Interaktionen zwischen vielen zusammenwirkenden Chromatin- Faktoren vermittelt werden. Um diese Möglichkeiten aufzuklären, werden wir eine funktionelle und molekulare Charakterisierung von aus Stammzellen induzierten menschlichen und primären Maus Neuronen vornehmen. Die Kombination von menschlichen und tierischen Nervenzellen erlauben eine kontrollierte und detaillierte Untersuchung der Organisation des Chromatins, der Genregulation und der elektrischen Aktivität während der Etablierung der Nervenzellidentität und bietet daher exzellente Modelle, um zu untersuchen, wie Chromatin-Regulatoren Nervenzellfunktion und psychische Erkrankungen beeinflussen können. Insbesondere werden wir ausgewählte Chromatin-Regulatoren, die an psychischen Störungen beteiligt sind, deletieren oder mutieren um deren Auswirkungen auf die neuronale Differenzierung, Genexpression und elektrophysiologische Funktion zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Protein-Protein- Interaktionsnetzwerke und die epigenetischen Effekte dieser Chromatin-Regulatoren analysieren, um ihre molekularen Mechanismen zu verstehen. Unsere Arbeit wird neue grundlegende Einblicke in die Genregulationsnetzwerke liefern, die an psychischen Störungen beteiligt sind und die potenziell konvergierende Rolle von Chromatin-Regulatoren und ihrer biochemischen Netzwerke bei der Entstehung dieser Krankheiten aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen