Analyse des molekularen und physiologischen Einflusses von Wnt1 auf das Skelett

• Antragsteller: Dr. Timur Yorgan
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504019650

Der Wnt-Signalweg entwickelt sich zu einem der wichtigsten Regulationsmechanismen des Knochenstoffwechsels. Besonders der Ligand Wnt1 spielt eine entscheidende Rolle, wie mehrere Studien belegen, darunter auch unsere eigenen Vorarbeiten. WNT1-Mutationen führen bei Patienten zu Pathologien mit geringer Knochenmasse und Verschlechterungen der Knochenmatrixqualität, die in unseren jeweiligen murinen Krankheitsmodellen rekapituliert werden konnten. Darüber hinaus zeigten Mauslinien mit konditioneller Wnt1-Defizienz ähnliche Phänotypen mit erhöhter Skelettfragilität. Vor allem konnten wir aber das enorme osteoanabole Potenzial von Wnt1 in einem induzierbaren Mausmodell (Wnt1-Tg) demonstrieren. Trotz dieser Fortschritte, verbleiben noch wichtige Fragen bezüglich des Einflusses von Wnt1 auf das Skelettsystem, die teilweise auch erst durch unsere vorangegangenen Untersuchungen aufgeworfen wurden: 1) Ein molekularer Einfluss von Wnt1 auf kultivierte Osteoblasten-Vorläuferzellen wurde nur im Komplex mit Sfrp1 beobachtet. Es gibt Hinweise, dass Sfrp1, das allgemein als ein Wnt-Inhibitor angesehen wird, erforderlich ist, um Wnt1 zu solubilisieren. Daher planen wir, die Notwendigkeit von Sfrp1 für die osteoanabole Wirkung von Wnt1 durch Zellkulturexperimente mit rekombinanten Proteinen und Kreuzungen von Wnt1-Tg mit Sfrp1-defizienten Mäusen zu untersuchen. 2) Der Hauptrezeptor von Wnt1 im Skelettsystem ist nicht bekannt. Unsere vorangegangenen Untersuchungen haben Fzd4 als einen potenziellen Kandidaten identifiziert. Wir planen, diese Hypothese durch umfangreiche Zellkulturexperimente und Kreuzungen von Wnt1-Tg mit Fzd4-defizienten Mäusen zu überprüfen. Bei Bedarf können diese Experimente auch auf andere Rezeptorkandidaten ausgedehnt werden. 3) Obwohl gezeigt wurde, dass Wnt1 zusätzlich zur Knochenmasse die Qualität der Knochenmatrix beeinflusst, ist der zugrunde liegende molekulare Mechanismus noch unbekannt. Frühere Ergebnisse zeigen, dass Osteomodulin ein Zielgen von Wnt1 ist und dass Osteomodulin ein wichtiger Effektor sein könnte, der den Einfluss der Wnt1-Signale auf die Knochenqualität vermittelt. Osteomodulin soll die Dicke der Kollagenfasern regulieren können, aber bisher wurden keine in vivo-Analysen durchgeführt. Daher planen wir, den skelettalen Phänotyp von Osteomodulin-defizienten Mäusen eingehend zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen Wnt1 und Osteomodulin durch Kreuzungen mit Wnt1-Tg-Mäusen aufzuklären. Insgesamt haben die geplanten Untersuchungen ein hohes Potenzial, neue und auch klinisch relevante Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen des Einflusses von Wnt1 auf das Skelettsystem zu generieren. Während ein Verständnis der Effektoren von Wnt1 die Behandlung von Patienten mit Wnt1-bedingten Skelettpathologien verbessern kann, könnte die Identifizierung des Rezeptors und der unterstützenden Moleküle des Signalweges möglicherweise neue Ziele zur Behandlung häufiger Skeletterkrankungen (z.B. Osteoporose) aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen