GSDMA Mutationen beeinflussen Autophagie-vermitteltes Asthma

• Antragstellerin: Dr. Verena Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504226461

Asthma ist eine der häufigsten chronischen Lungenerkrankungen, deren Entstehung auf Umwelt- und genetische Faktoren zurückzuführen ist. Trotz der Vielzahl von genetischen Varianten (single nucleotide polymorphisms, SNPs), die mit Asthma assoziiert sind, ist deren biologische Funktion unzureichend geklärt. Die chromosomale Region 17q21 ist nach wie vor der wichtigste Asthma Suszeptibilitätslocus. Während sich die meisten Studien auf ORMDL3 fokussierten, wurden weitere Gene in dieser Region identifiziert, die zum Asthmarisiko beitrugen. Einige der stärksten Assoziationssignale waren innerhalb des Gasdermin A (GSDMA) Gens zu beobachten. Im Gegensatz zu anderen SNPs im 17q21 Locus, die überwiegend nicht-kodierend sind, führen die GSDMA SNPs zu Aminosäureänderungen. Unsere Prädiktionsmodelle lassen den Schluss zu, dass die Sekundärstruktur des GSDMA Proteins dadurch verändert wird. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die weitestgehend unbekannte biologische Funktion von GSDMA und dem aus GSDMA Missense Mutationen resultierenden Asthmarisiko aufzuklären. Mutationen in GSDMA3, einem der drei GSDMA Homologe in der Maus, konnten mit einer Fehlregulation der Autophagie in Verbindung gebracht werden. Dabei handelt es sich um einen Prozess, der für die zelluläre Homöostase und das Überleben der Zellen unter Stress essenziell ist. Zum jetzigen Zeitpunkt ist jedoch weitestgehend unbekannt, ob zu viel oder wenig Autophagie Asthma begünstigt. In eigenen Vorarbeiten wurde die GSDMA Proteinexpression in humanen aktivierten Atemwegsepithelzellen und CD4+ T-Zellen, für Asthma relevante Zelltypen, nachgewiesen. Eine Induktion oder Hemmung der Autophagie wirkte sich auf GSDMA Spiegel aus. Erste Daten deuten zudem darauf hin, dass eine Asthma-assoziierte GSDMA Missense Mutation an der Autophagieregulation in humanen CD4+ T-Zellen beteiligt sein könnte. In dem geplanten Forschungsvorhaben wird das komplexe Zusammenspiel von GSDMA, deren Auswirkung auf die Autophagie und die Asthma-Pathogenese untersucht. Durch retrovirale Transduktion wird eine Überexpression von Wildtyp und mutiertem GSDMA in vitro induziert. Dies dient der Bestimmung, welche der vier Asthma-assoziierten GSDMA Missense Mutationen die Autophagieaktivität verändert. In einer Kohorte von Asthmatiker:innen und gesunden Kontrollen wird die Auswirkungen einer funktionell-relevanten GSDMA Mutation auf die Autophagie in differenzierten Epithelzellen (Air-Liquid Interface) und CD4+ T-Zellen verglichen. Dadurch können wir deren molekularen und zellulären Auswirkungen auf die basale und aktivierte Autophagie und die Freisetzung pro-allergischer Zytokine nach Autophagie-Induktion oder -Inhibition charakterisieren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden aufzeigen, wie sich ein Ungleichgewicht der Autophagie des angeborenen und adaptiven Immunsystems bei Asthmatiker:innen mit einem bestimmten GSDMA Genotyp auswirkt. Zudem könnten neue Impulse für personalisierte Therapiestrategien gesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Michaela Schedel-Bockholt, Ph.D.