Break Down Barriers: Respiratorische Epithelzellen als Modulatoren von dendritischen Zellen bei der Pathogen-assoziierten allergischen Sensibilisierung und akuten Asthma Exazerbation

• Antragsteller: Dr. Hendrik Übner
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504226880

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege. In Deutschland leiden mehr als 4 Millionen Menschen an Asthma und bisher gibt es keine kurativen Therapien. Aus diesem Grund sind neue Therapieansätze und ein besseres Verständnis der Erkrankung dringend nötig. Im Zuge der Asthma Pathogenese spielen virale Infektionen der Atemwege eine Schlüsselrolle, da sie einen Einfluss auf die allergische Sensibilisierung haben und wichtige Auslöser von potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen sind. Als erste Verteidigungslinie gegen Pathogene stehen respiratorische Epithelzellen mit ihrer Barrierefunktion und Mukussekretion im Fokus. Bricht die Barriere bei einer Infektion, reagieren Epithelzellen und sekretieren verschiedene immunmodulatorische Substanzen, wie zum Beispiel Alarmine. Hierdurch haben sie einen großen Einfluss auf die initiale Immunantwort und beeinflussen zudem über Dendritische Zellen (DC) die Prägung der adaptiven Immunität. Obwohl wir heute um die Wichtigkeit der Epithel-Immunsystem Kommunikation wissen fehlen uns adäquate in vitro Modelle, um diesen Schlüsselschritt im Detail aufzuklären. Ziel dieses Projektes ist es daher, die Air liquid Interface (ALI) Kulturtechnik von primären bronchialen Epithelzellen (HBECS) weiterzuentwickeln und eine reproduzierbare Kokultur mit DC zu etablieren. In diesem Modell soll die Rolle von Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) des Epithels auf die Aktivierung und Allergenaufnahme von DC analysiert werden. Neben der Analyse des direkten Einflusses der Infektion auf das respiratorische Epithel, wie der Barrierefunktion, Differenzierung und Mukussektretion, wird im Zuge des Projekts die Zusammensetzung des proinflammatorischen Millieus analysiert. Unsere Hypothese ist, dass ein Gemisch aus verschiedenen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen der Epithelzellen die zentralen Eigenschaften von DC moduliert und feinjustiert. Dies könnte einen direkten Einfluss auf Asthma relevanten pathologische Prozesse, wie der Aufnahme und Prozessierung von Allergenen, die Zytokinsekretion von DC oder die Prägung der T-Zellantwort haben. Durch die Weiterentwicklung solcher Kokulturmodelle könnte zukünftig die Limitation der fehlenden Komplexität von in vitro Modellen durchbrochen werden und die Anzahl an Tierversuchen in der immunologischen Forschung reduzieren. Durch die ausschließliche Verwendung primärer humaner Zellen besitzt das geplante Modell eine hohe Translationalität und bietet die Möglichkeit neue therapeutische Zielstrukturen in der frühen Phase der Immunaktivierung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen