Inhibitor-induzierte Gegenregulationsprozesse im Magenkarzinom: von sekundären Resistenzmechanismen zu neu akquirierter Tumor-Vulnerabilität

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Aigner
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504287421

Das Magenkarzinom ist eine der häufigsten Krebsarten und Ursache Krebs-assoziierter Todesfälle. Im oft bereits fortgeschrittenen und inoperablen Fall ist eine konventionelle Chemotherapie nur noch bedingt effizient. Während bei anderen Tumorarten zielgerichtete Inhibitoren zunehmend die klassische Chemotherapie ergänzen, blieb dies im Magenkarzinom bislang weitgehend erfolglos. So sind vor allem Onkogene wie MET oder HER-Rezeptoren zwar häufig überexprimiert, tumorbiologisch relevant und negative prognostische Faktoren. Trotz vielversprechender präklinischer Daten bleiben spezifische Inhibitoren in der Klinik jedoch enttäuschend. Die Verbesserung der personalisierten Therapie bedarf somit der Identifikation von Faktoren, die für eine primäre oder sekundäre Resistenz verantwortlich sind. Hier kann vor allem auch der kompensatorischen Hochregulation anderer onkogener (non-target) Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) große Bedeutung zukommen. So wurden in eigenen Untersuchungen unter Inhibitor-Therapie rasch einsetzende Hochregulationen speziell von anderen HER-Rezeptoren oder Liganden gefunden. Diese kompensatorische Hochregulation mit daraus folgender (Über-)Aktivierung alternativer onkogener RTKs kann jedoch nicht nur eine Ursache sekundärer Resistenz gegenüber zielgerichteten Inhibitoren darstellen, sondern auch neue Therapieoptionen eröffnen. So sollen in diesem Projekt (i) Inhibitor- bzw. RNAi-/Knockdown-induzierte Veränderungen in der Expression onkogener RTKs umfassend charakterisiert, über Proteomanalysen weitere Kandidaten identifiziert sowie die zellulären und molekularen Effekte dieser Gegen-(hoch-)regulationen analysiert (ii) daraus definierte Kombinationen spezifischer Inhibitoren / Knockdowns ermittelt und bzgl. additiver/synergistischer Effekte getestet (iii) sequenzielle Therapie-Regime (sekundäre Resistenzinduktion als „acquired vulnerability“) exploriert („second hit concept“ mit etablierten Inhibitoren, inkl. möglicher Dosis-Reduktionen gegenüber Einzelbehandlung) und (iv) vielversprechendste Kombinationen bzw. sequenzielle Therapie-Regime an primären Tumoren über ex vivo-tissue slice-Kulturen von frischen Patiententumor-Resektaten validiert werden. Dies beinhaltet auch die genetische Charakteristik und NGS-Diagnostik. Neben Zellkultur werden diese Studien an diversen 2D- und 3D-Modellen in vitro und ex vivo (tissue slice-Kulturen) durchgeführt sowie in die in vivo-Situation (Tumor-Xenotransplantate, Patient-derived xenografts (PDX)) und in die ex vivo Validierung an Patiententumoren übertragen. Perspektivisch schließt dies auch Therapiestudien an orthotopen Xenograft- / PDX-Modellen ein, die hier etabliert werden sollen.Somit soll die kompensatorische Hochregulation und (Über-)Aktivierung von alternativen onkogenen RTKs nicht nur als mögliche Ursache für eine sekundäre Resistenz näher untersucht und durch Kombinationstherapie umgangen, sondern vor allem durch sequenzielle Therapie sogar dezidiert ausgenutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen