Dynamische Regulation der modularen Assemblierung der mitochondrialen Atmungskette

• Antragstellerin: Professorin Dr. Friederike-Nora Vögtle
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504289590

Die mitochondriale Atmungskette generiert ATP durch oxidative Phosphorylierung und nimmt damit eine zentrale Rolle im zellulären Energiestoffwechsel ein. Die aus einer Vielzahl an Proteinen und Kofaktoren bestehenden einzelnen Atmungskettenkomplexe bilden durch Zusammenschluss hochmolekulare Superkomplexe, deren Aktivität dynamisch an veränderte metabolische Bedingungen angepasst wird. Mehrere Assemblierungsfaktoren bewirken die Komplexbiogenese und Bildung der Superkomplexe. Defekte bei der Assemblierung oder in der Atmungskettenaktivität führen zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und oxidativem Stress und sind mit einer Vielzahl schwerer Erkrankungen verbunden. Die Atmungskettenkomplexe benötigen darüber hinaus das mitochondriale Phospholipid Cardiolipin (CL) für ihre Stabilität und beeinflussen die Verteilung der CL Subspezies. Über die dynamische Regulation der Assemblierung von Komplex IV und die Adaptation der Superkomplexbildung an verschiedene metabolische Zustände ist auf molekularer Ebene bisher wenig bekannt. Auch ein möglicher Einfluss der Assemblierungsfaktoren auf die Remodellierung der CL Subspezies ist noch nicht untersucht. Wir haben mit Min8 ein neues mitochondriales Protein identifiziert, dass bei der Biogenese von Komplex IV eine Rolle spielt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Min8 Proteinlevel dynamisch reguliert sind und bei metabolischem Wechsel auf respirative Medien stark zunehmen. Crosslinkdaten zeigen, dass Min8 die gleiche Position in Komplex IV der Atmungskette einnimmt, in der auch die konstitutiv exprimierten Superkomplex Assemblierungsfaktoren Rcf1 und Rcf2 binden. Wir postulieren daher, dass verschiedene Komplex IV Submodule existieren und diese abhängig von metabolischen Bedingungen zu unterschiedlichen Superkomplexen assemblieren. Durch seine dynamische, von der Kohlenstoffquelle abhängige Abundanz könnte Min8 hier als zentrale Qualitätskontrolle den Einbau dieser verschiedenen KIV Submodule in die Superkomplexe regulieren. Wir finden weiter, dass der Verlust der Assemblierungsfaktoren Rcf1 und Rcf2 zu Veränderungen in der Verteilung der CL Subspezies führt und möchten daher eine mögliche Rolle von Rcf1 und Rcf2 als Lipidchaperone untersuchen. Die Analysen im Modellorganismus S. cerevisiae werden die molekularen Grundlagen der Assemblierung und Regulation von Komplex IV Submodulen und der Superkomplexe aufdecken und so elementar zum Grundverständnis dieses fundamentalen und hoch-konservierten Prozesses der Energiekonvertierung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen