Dynamische Regulation der modularen Assemblierung der mitochondrialen Atmungskette

• Antragstellerin: Professorin Dr. Friederike-Nora Vögtle
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504289590

Die mitochondriale Atmungskette spielt eine zentrale Rolle im zellulären Energiestoffwechsel, indem sie ATP durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) erzeugt. Verschiedene Proteine und Cofaktoren bilden die einzelnen Atmungskettenkomplexe, die sich zu größeren Strukturen, den sogenannten Superkomplexen, zusammenschließen. Die Biogenese dieser Komplexe und ihre anschließende Zusammenlagerung zu Superkomplexen benötigt mehrere Assemblierungsfaktoren. Fehler bei der Biogenese oder in der Funktion der OXPHOS-Maschinerie können zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und oxidativem Stress führen, was schwere menschliche Erkrankungen auslösen kann. Wie die richtige Stöchiometrie zwischen den Atmungskettenkomplexen und der ATP-Synthase erreicht wird, blieb bisher unerforscht. In der ersten Förderperiode identifizierten wir einen Stopp-und-Go-Mechanismus, der die Biogenese der Atmungskettenkomplexe vorübergehend anhält, bis positive Signale von Komplex IV und dem Mitoribosom die molekulare Bremse Mra1 entfernen und die Biogenese von Komplex IV und der ATP-Synthase synchronisiert fortgesetzt werden kann. Wir identifizierten die Schlüsselproteine Mra1 und Rcf2 sowie deren Mechanismus im molekularen Detail; die Rolle von Phospholipiden und die Integration des Stopp-und-Go-Mechanismus in die Stoffwechselwege sind jedoch noch unbekannt. In der zweiten Förderperiode streben wir an, ein umfassendes Verständnis dieses grundlegenden Prozesses zu erreichen, um eine effiziente Energieumwandlung durch synchronisierte Komplexassemblierung sicherzustellen. Wir planen, unsere Analyse über Proteine hinaus auf Lipide und Stoffwechselwege auszudehnen. Konkret wollen wir die mitochondrialen Proteasen identifizieren, die eine zentrale Rolle im stöchiometrischen Kontrollmechanismus spielen, indem sie die molekulare Bremse Mra1 abbauen. Zudem werden wir die Rolle von Phospholipiden, insbesondere des mitochondrialen Lipids Cardiolipin, untersuchen, das für die OXPHOS-Aktivität entscheidend ist. Darüber hinaus ist noch unklar, wie Zellen die Biogenese der OXPHOS-Maschinerie mit der Aktivität der Stoffwechselwege synchronisieren, die Substrate für die Atmungskettenkomplexe erzeugen. Daher ist unser drittes Ziel, die Regulation des Zitratzyklus bei metabolischen Änderungen zu respirativem Wachstum zu analysieren. Hierbei werden wir uns auf das uncharakterisierte Protein Fmp16 konzentrieren, das basierend auf unseren vorläufigen Daten möglicherweise als zweite molekulare Bremse fungieren könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen