Klärung der Rolle der Genominstabilität in dendritischen Zellen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Eva Kiermaier; Professorin Dr. Katrin Paeschke
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504334432

Die Erhaltung der Genomstabilität ist eine der wichtigsten Aufgaben aller Zellen. DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) stellen schädliche DNA Läsionen dar, die zu Mutationen, Deletionen und folglich zum Zelltod führen können. Um die Stabilität des Genoms zu gewährleisten, haben sich Mechanismen zur Erkennung und Korrektur von DNA Schäden entwickelt, die unter dem Begriff DNA Schadensreaktion (DDR) zusammengefasst werden. DNA DSBs können jedoch auch während physiologischer Prozesse wie der Meiose oder der Lymphozytenentwicklung auftreten. Dies deutet auf eine vielseitige Funktion von DNA DSBs bei der Regulierung von Zellfunktionen und Lebensfähigkeit hin. Jüngste Studien an Makrophagen haben gezeigt, dass DSB bei der Aktivierung des Immunsystems durch die Produktion von genotoxischen Substanzen (z. B. reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies) entstehen. Diese DSBs lösen eine kanonische DDR (cDDR) aus, die zur Aktivierung des Zellzyklus Kontrollpunkts (ATM) und zur Aktivierung der DNA Reparatur führt. Darüber hinaus aktivieren diese schadensassoziierten Proteine eine nicht-kanonische DDR (ncDDR), die für die Zelldifferenzierung, Reifung und Immunaktivierung unerlässlich ist. Die ncDDR stellt ein neues Konzept dar, um DNA Läsionen als biochemisches Werkzeug zur Regulierung verschiedener zellulärer Effektorfunktionen zu nutzen. In diesem Forschungsvorhaben wollen wir die Eigenschaften, Ursachen und Folgen genomischer DNA-Läsionen in myeloischen Immunzellen entschlüsseln und neue Erkenntnisse über die physiologische Rolle von DNA Schäden zur Funktion der angeborenen und adaptiven Immunantwort gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen