Sepsis und septische Arthritis bei vorliegender rheumatischer Autoimmunität: Immun-Monitoring und immunmodulatorische Interventionsstrategien
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Fehlfunktion des Immunsystems infolge einer Infektion, die zur Schädigung von Organen führt. Diese Erkrankung ist äußerst komplex und bis heute nicht ausreichend verstanden. Die Sepsis tritt nahezu ausschließlich bei Menschen mit Grunderkrankungen auf. Die rheumatoide Arthritis stellt dabei einen wichtigen Risikofaktor dar, und das hier beschriebene Projekt diente der Generierung von Erkenntnissen über die immunologischen Prozesse, die während der Wechselwirkung der chronisch-entzündlichen Vorerkrankung mit der Infektion stattfinden. Hierzu wurde das Mausmodell der Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) in Kombination mit einer Gruppe-A-Streptokokken-(GAS-)Infektion eingesetzt. Die zellulären Mediatoren des Immunversagens wurden in multiplen Organen mittels Durchflusszytometrie analysiert. Obwohl der allgemeine Gesundheitszustand der Tiere mit und ohne Vorerkrankung nach 24 Stunden vergleichbar war, zeigten ausschließlich die CIA-Mäuse erhebliche bakterielle Lasten in Blut, Leber und Milz, wodurch das erhöhte Sepsis-Risiko bei Tieren mit Vorerkrankung bereits zu diesem Zeitpunkt deutlich wurde. Nach 48 Stunden entwickelten die Tiere in der CIA-Gruppe eine Sepsis, während Mäuse ohne Vorerkrankung gegenüber der Infektion widerstandsfähig blieben. Die CIA begünstigte nach GAS-Infektion eine Lymphopenie und war durch eine Akkumulation unreifer Neutrophiler mit beeinträchtigter Zytokinproduktion gekennzeichnet. Die Analyse von Blutproben mittels Einzelzelltranskriptomik lieferte hierbei detailliertere Einblicke in das pathobiologische Muster Sepsis-spezifischer Zellpopulationen. Weiterhin wurde das Knochenmarkkompartiment durch die Sepsis stark verändert, und es wurden Stammzellgruppen identifiziert, die eng mit der Sepsis-induzierten Notfallhämatopoese korrelierten. Bemerkenswerterweise führte die CIA-bedingte Hyperplasie drainierender Lymphknoten bereits in der subklinischen Phase der Infektion zu einer Akkumulation aktivierter Zellen, was eine exzessive Produktion inflammatorischer Zytokine zur Folge hatte. Die CIA-spezifischen Immunzellinfiltrate, die mit aktivierten synovialen Fibroblasten in den Pfotengelenken vergesellschaftet waren, trugen zu diesem Zytokinsturm im Frühstadium der Infektion bei. Erstaunlicherweise führte eine Blockade inflammatorischer Zytokine zu diesem Zeitpunkt dennoch zu keiner Verbesserung des klinischen Verlaufs der Sepsis. Durch die Projektförderung konnten umfangreiche Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Sepsis bei vorliegender rheumatischer Autoimmunität gewonnen werden, die eine perspektivische Grundlage für die Entwicklung dringend benötigter diagnostischer Methoden bei Risikopatient:innen bilden. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die Wichtigkeit einer effektiven Kontrolle rheumatischer Grunderkrankungen, durch die das Risiko für lebensbedrohliche Infektionen deutlich verringert werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Interleukin-6 overexpression and elevated granulocyte-to-lymphocyte ratio indicate hepatic stress in experimental group a Streptococcus sepsis. Medical Microbiology and Immunology, 214(1).
Brunsch, Valerie; Bergmann-Ewert, Wendy; Müller-Hilke, Brigitte & Aleith, Johann
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Maximizing Insights, Minimizing Animal Testing: A Framework for Validating Multiparametric Single‐Cell Cytokine Analysis Panels. European Journal of Immunology, 55(3).
Aleith, Johann; Bergmann‐Ewert, Wendy & Müller‐Hilke, Brigitte
