Die physiologische Funktion epitranskriptomischer Modifikationen bei entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabrina Jabs
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504665010

Die intestinale Mikrobiota hat einen enormen Einfluss auf den Wirtsorganismus und interagiert mit diesem auf vielfältige Weise, zum Beispiel indem sie die Aufnahme von Nährstoffen, das Immunsystem und die Abwehr pathogener Organismen beeinflusst. Zahlreiche Krankheiten wie metabolische oder entzündliche Erkrankungen sowie Krebs gehen mit Veränderungen der Mikrobiota einher. Mikrobielle Stoffwechselprodukte können die Genexpression im Wirt beeinflussen, wobei die zugrunde liegenden Mechanismen in der Pathogenese von Krankheiten nur unzureichend untersucht sind. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass die intestinale Mikrobiota bestimmte posttranskriptionelle mRNA-Modifikationen, wie N6-Methyladenosin (m6A), in verschiedenen Geweben der Maus beeinflussen kann. Hiervon sind in erster Linie Transkripte betroffen sind, die im Zusammenhang mit Entzündungsprozessen, dem Lipidstoffwechsel und der Abwehr von Pathogenen stehen. Viele dieser Transkripte sind bekannte genetische Risikofaktoren für die Entstehung multifaktorieller, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Mechanistisch bilden die m6A- Epitranskriptom-Modifikationen eine zusätzliche regulatorische Ebene der Genexpression, indem sie das Spleißen, die Stabilität, den Transport und die Translation der mRNA beeinflussen können. Weiterhin hat die Deletion der m6A-Methyltransferasen Mettl3/Mettl14, sogenannter „writer“-Proteine, im Mausmodell eine Darmentzündung zur Folge, was die Bedeutung der m6A-Modifikationen bei der Entstehung von entzündlichen Erkrankungen aufzeigt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass Mikrobiota-induzierte m6A-Epitranskriptom-Modifikationen zur Entstehung von chronischen Entzündungen beitragen. Wir planen krankheitsrelevante Transkripte, von denen wir aus eigenen Arbeiten wissen, dass sie bei vergleichender Analyse von konventionellen und keimfreien Mäusen differentiell methyliert werden, genauer zu analysieren. Dazu sollen die Methylierungsstellen dieser Transkripte mutiert, ihre Stabilität und Translation, sowie ihre Auswirkungen auf inflammatorische und antimikrobielle Signalwege in vitro in kultivierten Zellen und intestinalen Organoiden und in vivo in knock-in Mäusen untersucht werden. Da eigene Daten eine Mikrobiota-abhängige Expression des m6A-„writer“ Proteins Mettl16 vermuten lassen, wollen wir dessen Rolle bei der Entstehung von Colitis mit Hilfe von konditionalen T- und Epithelzell-spezifischen knock-out Mäusen untersuchen und entzündungsabhängige Mettl16 Substrate identifizieren. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es, molekular zu definieren, wie die posttranskriptionelle Regulation der Genexpression von Risikofaktoren durch die Mikrobiota zur Entstehung von entzündlichen Erkrankungen beiträgt. Ferner sollen die geplanten Arbeiten neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen geben, die zur Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung dieser und anderer Mikrobiota-assoziierter Erkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen