Wechselseitige Interaktion zwischen parodontaler Entzündung und Vorstufen der Leukämie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann; Professor Dr. Michael Wolf
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504777725

Deskriptive und assoziations-basierte Studien haben eine direkte Verbindung zwischen entzündlichen parodontalen Erkrankungen und Krebserkrankungen herstellen können. Obwohl Veränderungen der alveolären und parodontalen Morphologie gut dokumentiert sind, sind die zugrundeliegenden Mechanismen unbekannt und wurden bislang nicht durch funktionelle Analysen gestützt. In dem vorliegenden Antrag legen wir einen Fokus auf die Analyse zugrundeliegender, funktioneller Mechanismen in der Interaktion von parodontaler Inflammation und Vorstufen der Leukämie (Blutkrebs). Wir haben vorläufige Daten, die eine Interaktion zwischen Mutationen in hämatopoetischen Zellen (Prä-Leukämie) und entzündlichen Veränderungen in der Mundhöhle in Mausmodellen validieren. Wir haben hier die TET2 Mutation als Modell für Leukämie Vorstufen ausgewählt, da sie die zweithäufigste Mutation in altersbedingter clonaler Hämatopoese ist und auch häufig in myeloiden Neoplasien auftritt. TET2 mutierte hämatopoetische Zellen wurden daher in genetische Gli1 Reportermäuse transplantiert. In Vorarbeiten haben wir gezeigt, dass Gli1+ Zellen ubiquitär eine zentrale Rolle in Gewebsremodellierung spielen. Wir denken, dass Gli1+ Zellen auch eine Rolle in der parodontalen Entzündung und Remodellierung spielen. Interessanterweise führten TET2 Mutation in hämatopoetischen Zellen zu Veränderungen des parodontalen Weichgewebes was wir mittels µCT zeigen konnten. Zudem war die Frequenz von Gli1+ Zellen aus gewebsremodellierenden Zellen und von S100A8+ Gr1-CD11b+F4/80- Monozyten als entzündlichen Zellen erhöht in der Präsenz von TET2 mutierten hämatopoetischen Zellen. Basierend auf diesen Vordaten stellen wir die Hypothese auf, dass mutierte hämatopoetische Zellen schon in Vorstufen der Leukämie zu einer parodontalen Entzündung führen durch vermehrte Differenzierung in inflammatorische Zellen und Aktivierung von Gli1+ Zellen. Wir denken, dass dies nicht nur zu vermehrter lokaler Entzündung sondern auch systemischer Entzündung führt und einen Teufelskreis aus parodontaler und systemischer Entzündung schafft, für die mutierte hämatopoetische Zellen resistenter sind und so eine klonale Selektion gegenüber Wildtyp-Zellen stattfindet, was die Progression der Leukämie Vorstufen fördern kann. In Ziel 1 planen wir daher den Effekt von chronischer Entzündung ausgelöst durch parodontale Inflammation auf die klonale Selektion und potentielle maligne Transformation von TET2 mutierten Zellen zu analysieren. In Ziel 2 werden wir auf unseren Vorarbeiten aufbauen und den Einfluss von mutierten hämatopoetischen Zellen auf das parodontale entzündliche Knochenremodeling untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Rogerio Bastos Craveiro, Ph.D.