Intrazellulärer Transport reguliert die angeborene Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504830917

Die angeborene Immunantwort ist ein schnell greifendes Abwehrsystem gegen Krankheitserreger, dessen geordnete Aktivität überlebenswichtig ist. Jedoch sind fehlgeleitete Reaktionen dieses Systems potenziell schädlich und genetisch verankerte Fehler in diesem System führen zu Krankheiten. Um die Aktivität des angeborenen Immunsystems unter Kontrolle zu halten, aber gleichzeitig eine wirksame antivirale Reaktion zu ermöglichen, müssen die beteiligten Signalwege streng reguliert werden. Intrazellulärer Transport ist kürzlich als einer der zentralen Regulationsmechanismen des angeborenen Immunsystems identifiziert worden u.a. bei der Aktivierung einer Typ-I-Interferon-(IFN) Antwort, Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalübertragung und Autophagie. Wir haben Mutationen in drei Komponenten des Transportsystems zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER) und dem Golgi-Apparat identifiziert, die in Patienten chronisch erhöhte Typ-I-IFN Antworten auslöst und somit in das Spektrum der Typ-I-Interferonopathien (T1I) fallen. Gegenwärtig stehen für diese Erkrankungen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind kaum verstanden. Unsere Daten weisen darauf hin, dass COPA, ARF1 und ARFGEF1 wichtig für den Transport eines zentralen Signalproteins namens STING sind. Mutationen in COPA, die beim Menschen das COPA-Syndrom verursachen, führen zu einer Akkumulation von STING im ER-Golgi-Zwischenkompartiment (ERGIC) und einer chronischen STING-Aktivierung. Pathogene Mutationen in ARF1 und ARFGEF1 amplifizieren die STING-abhängige Typ-I-IFN-Antwort. Daher besteht unser primäres Forschungsziel darin, die Beziehung von COPA, ARF1, ARFGEF1 zueinander und zu STING zu definieren und dadurch die Bedeutung des ER-Golgi-Transportes im angeborenen Immunsystems besser zu verstehen. In unserem ersten Arbeitspaket werden wir die molekularen Mechanismen der neuartigen Mutationen in ARF1 und ARFGEF1 definieren, und ihren Einfluss auf die Aktivierung von STING sowie die nachgeschaltete Signalübertragung untersuchen. Im zweiten Ziel werden wir die Hierarchie zwischen STING-COPA-ARF1-ARFGEF1 erforschen, die Art der STING-Rekrutierung analysieren und die Transportrichtung bestimmen. Da der STING-Signalweg nicht der einzige Signalweg ist, der via der ER-Golgi Achse reguliert wird, werden wir in einem dritten Ziel den Einfluss von COPA-ARF1-ARFGEF1 auf TLR-Aktivität und Autophagie untersuchen. Zusammenfassend wird unsere Untersuchung der molekularen und zellulären Folgen von Mutationen in T1Is neue Einblicke in die grundlegende Regulation der angeborenen Immunität durch die ER-Golgi-Achse liefern und die beteiligten Hauptakteure charakterisieren. Auf diese Weise werden wir besser verstehen, wie eine pathogene, chronische Immunaktivität verhindert wird, und somit mögliche, neue Ansätze für die Behandlung von Krankheiten liefern, die durch fehlregulierte angeborene Immunantwort gekennzeichnet sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Yanick Crow, Ph.D.