Die Rolle von TNFR2 bei der Regulierung von TLR-vermittelten Gewebeschäden bei XIAP-Mangel

• Antragstellerin: Dr. Monica Yabal
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504986538

Die Signalwege des regulierten Zelltods (RCD) sind wichtige Lenker der Immunität, die Entzündungen dämpfen oder verstärken können. So erhöht beispielsweise die Nekroptose die Infiltration von Immunzellen durch die Freisetzung zytosolischer Moleküle und Zytokine. Im Gegensatz dazu schränkt die Apoptose die Entzündung ein, indem sie Zellen lautlos eliminiert. Ein zentraler Regulator mehrerer RCD-Wege ist das Protein XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis). Je nach Zelltyp schützt XIAP entweder vor Apoptose oder Nekroptose und kann somit Entzündungen entweder fördern oder hemmen. In unseren in-vitro-Studien haben wir gezeigt, dass XIAP für die angeborene Immunität wichtig ist. Insbesondere verhindert XIAP die Nekroptose myeloider Immunzellen nach Aktivierung durch unterschiedliche Liganden von Toll-like-Rezeptoren (TLRs). Mechanistisch gesehen führt die TLR-Aktivierung in Abwesenheit von XIAP zum Zelltod, der durch TNF und die Kinase RIPK3 aktiviert wird. Unerwartet fanden wir, dass die Nekroptose durch TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) angetrieben wurde, da TNFR2 im Gegensatz zu TNFR1 keine Todesdomäne enthält, die zur direkten Aktivierung der Zelltodsignalisierung erforderlich ist. Wir stellten deshalb die Hypothese auf, dass der TNFR2-vermittelte RCD von myeloiden Zellen eine treibende Kraft hinter der bei XIAP-defizienten Patienten beobachteten erhöhten Entzündung im Darm sein könnte. Da diese Patienten häufig eine entzündliche Darmerkrankung (CED) aufweisen, konzentrierten wir uns auf den Darm im XIAP-defizienten Mausmodell. Wir stellten fest, dass im Dünndarm der Rezeptor für Flagellin (TLR5) Zelltod auslöst. Interessanterweise wird TLR5 sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen ausschließlich in spezialisierten Epithelzellen (Paneth-Zellen) und in dendritischen Zellen vom Typ II (cDC2) exprimiert. Während wir in epithelialen Organoiden die direkte Verbindung zwischen TLR5 und TNFR1-vermitteltem Zelltod dieser Zellen zeigen konnten, bleibt die Rolle von TLR5 und TNFR2-Signalen in den cDC2s unklar. Ein Hauptziel dieses Antrags ist daher die Untersuchung der Merkmale der TLR5- und TNF-induzierten Signalübertragung in cDC2s und der Auswirkungen des RCD dieser Zellen auf intestinale Epithel-Zellen und T Zellen. Wir werden uns darauf fokussieren, die Funktionen der TLR5+cDC2s zu definieren und zu untersuchen, wie der Zelltod in diesen Zellen in Abhängigkeit von XIAP gesteuert wird. Darüber hinaus werden die Auswirkungen des Zelltods von Xiap–/– cDC2s auf spezialisierte Epithel- und T-Zellfunktionen untersucht, um immunvermittelte Schädigung im Darm besser zu verstehen. Diese Erkenntnisse werden dann auf menschliche myeloide Immunzellen ausgeweitet, in denen wir die Rolle des (varianten) TNFR2 bei der Regulierung des Zelltods untersuchen werden. Die Charakterisierung des RCD in intestinalen Immunzellen wird uns ein vertieftes Verständnis der Immunpathogenese von CED ermöglichen und neue Zielmoleküle für mögliche Interventionen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen