Wirkmechanismus, Struktur-Aktivitätsbeziehungen und zelluläre Aufnahme von Isonitril-Antibiotika in gramnegative Bakterien

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan A. Sieber
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505074737

Infektionskrankheiten, die durch multiresistente pathogene Bakterien verursacht werden, stellen eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Insbesondere gramnegative Bakterien wie Acinetobacter baumannii benötigen dringend eine neuartige Strategie in der Medikamententwicklung, da fast keine Behandlungsmöglichkeiten mehr bestehen. Die Entschlüsselung neuer Antibiotika gegen diese Stämme wird zudem durch den begrenzten Umfang der derzeit genutzten zellulären Angriffsziele, ausgefeilte Resistenzstrategien sowie eine weitgehend undurchlässige Zellmembran erschwert. Innovative Ansätze zur Entschlüsselung neuer Wirkmechanismen sowie cleverer Aufnahmestrategien sind daher dringend erforderlich.In der Vergangenheit waren Naturstoffe eine großartige Quelle für wirksame Antibiotika mit verschiedenen strukturellen Merkmalen, die sogar den Eintritt in gramnegative Zellen erleichtern. Viele dieser Verbindungen wurden trotz starker antibiotischer Wirkungen nicht weiterverfolgt. Angesichts des aktuellen Mangels in der Entwicklungspipeline kann ihre systematische Charakterisierung zu neuartigen Wirkmechanismen und entsprechenden Arzneimitteln führen. Wir haben kürzlich den Wirkmechanismus von Xanthocillin, einem 1948 entdeckten Isonitril-Antibiotikum, mit starker nM-Aktivität gegen A. baumannii entschlüsselt. Das Molekül fängt freies Häm in der Bakterienzelle ab und dereguliert dadurch seine Biosynthese, was zum Tod durch oxidativen Stress führt. In diesem Forschungsantrag möchten wir durch Strukturaktivitäts-Beziehungsstudien herausfinden, wie Xanthocillin an Häm bindet. Dabei soll die Rolle der Vinylgruppen, der Isonitrile sowie des aromatischen Ringsystems durch die Synthese verschiedener Analoga genauer studiert werden. Die Kristallisation mit Häm wird den Bindungsmodus aufklären und eine rationale für verbesserte Derivate der Verbindung liefern. Darüber hinaus wenden wir uns einem anderen Isonitril-Naturstoff-Antibiotikum, B371, zu, synthetisieren eine chemische Sonde und untersuchen die zellulären Ziele mit unserer etablierten chemischen Proteomplattform. Da dieses Molekül strukturell unterschiedlich ist und nur eine Isonitrilgruppe trägt, erwarten wir einen Häm-unabhängigen Wirkmechanismus. Schließlich verwenden wir maßgeschneiderte Photosonden, um den unbekannten Aufnahmemechanismus von Isonitrilen in gramnegative Zellen zu entschlüsseln. Insgesamt werden diese Studien zu einem tieferen Verständnis einer bisher vernachlässigten Gruppe von Antibiotika und ihrer neuartigen MoA beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen