Ex-vivo Leber-Xenoperfusion zur Behandlung von akutem Leberversagen

• Antragsteller: Dr. Wolf Ramackers; Professor Dr. Florian Vondran
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505136093

Das akute Leberversagen ist ein kritischer Zustand, der mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden ist, da es nur wenige therapeutische Optionen gibt. Die allogene Lebertransplantation ist die am weitesten verbreitete Behandlung für diese Patienten, jedoch ist der Erfolg aufgrund des Spenderorganmangels und des schlechten klinischen Zustands der Empfänger oft eingeschränkt. Die ex-vivo Leber-Xenoperfusion stellt einen vielversprechenden Therapieansatz bei Patienten mit akutem Leberversagen dar - insbesondere durch den Vorteil der unbegrenzten Verfügbarkeit geeigneter Organe. Obwohl die klinischen Probleme, die mit dieser Behandlungsstrategie verbunden sind, denen ähneln, die nach einer xenogenen Lebertransplantation bekannt sind (z.B. humorale Abstoßung, Koagulopathie, Zellsequestration), gibt es wichtige Unterschiede: Die Leber des Patienten verbleibt in situ mit der Möglichkeit der Organerholung und die Schweineleber kann die Leberfunktion bereitstellen, jedoch ohne das Risiko eines anspruchsvollen chirurgischen Eingriffs. Die Verwendung von genetisch modifizierten Lebern sollte helfen, die (immunologischen) Barrieren zu überwinden oder deutlich zu senken, so dass durch die xenogene extrakorporale Leberperfusion eine ausreichende Organfunktion bereitgestellt werden kann, bis die Leber des Patienten sich erholt hat oder ein geeignetes humanes Spenderorgan zur Verfügung steht (bridge-to-recovery oder bridge-to-transplantation).Ziel des Projekts ist die Optimierung der ex-vivo Leber-Xenoperfusion für die Behandlung des akuten Leberversagens. Ein klinisch praktikables Perfusionsprotokoll wird unter Verwendung von Schweinelebern mit gezielten Eingriffen durch Knock-out von Schweine-Schlüsselgenen in Bezug auf Xenoreaktivität und Einführung von menschlichen Genen in Kombination mit einem entzündungshemmenden Adsorber-basierten Eingriff etabliert. Zu diesem Zweck werden Perfusionen mit Vollblut porzinen und menschlichen Ursprungs für autologe bzw. xenogene Kontrollversuche durchgeführt. Zu definierten Zeitpunkten werden Blutproben entnommen, um das Entgiftungs- und Synthesepotential der Leber, die Blutgerinnung sowie die Immunaktivierung zu analysieren. Zusätzlich werden Immunglobulinablagerungen, Komplementkomponenten und Marker der Endothelaktivierung an Gewebeproben bestimmt. Allgemeine Funktionsparameter der Leber werden während der Perfusion aufgezeichnet (u.a. arterielle und portalvenöse Perfusion, Gefäßwiderstand, Galleproduktion und Überleben des Organs). Um die optimale genetische Modifikation zu ermitteln, werden Perfusionsversuche in verschiedenen Versuchsanordnungen durchgeführt. Schließlich wird die beste Gesamtkombination von Knock-outs mit multiplen Transgenen kombiniert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen