Untersuchung der zellulären und molekularen Architektur der humanen hypertrophen Kardiomyopathie unter Verwendung von single-cell Technologien

• Antragsteller: Dr. Meraj Neyazi
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505244757

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine der häufigsten genetischen Herzerkrankungen und betrifft 1 von 500 Personen in der Allgemeinbevölkerung und 20 Millionen Personen weltweit. Patienten mit HCM können bereits in jungem Alter unter schweren Symptomen leiden, wie Belastungsdyspnoe, Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz oder plötzlichem Herztod. Die Erkrankung kann durch autosomal dominante Mutationen in Genen des kontraktilen Apparates des Sarkomers verursacht werden, weshalb die genetische Testung einen wichtigen Aspekt in der Diagnose und der Therapie der HCM einnimmt. 70-80% der bekannten Mutationen befinden sich in Genen, die für die Sarkomerproteine myosin heavy chain 7 (MYH7) und myosin binding protein c (MYBPC3) kodieren. Zusätzlich gibt es viele Fälle von HCM ohne Nachweis einer bekannten Genvariante, bei denen möglicherweise genetische Varianten unklarer Signifikanz oder de novo Mutationen vorliegen. Tiefergehende Untersuchungen der Mechanismen, die zu diesem Phänotypen führen, sind nicht nur notwendig, um ein detaillierteres Verständnis der Pathophysiologie zu generieren, sondern auch um verbesserte Behandlungsoptionen für die betroffenen Individuen zu entwickeln.Neue Technologien, wie beispielsweise single-cell Analysen, ermöglichen die Erforschung von genetischen Herzerkrankungen wie der HCM aus einer neuen Perspektive. Diese Methoden erlauben im Gegensatz zu den bislang gängigen Sequenzierverfahren, die einen Durchschnitt der untersuchten Zellen im Gewebe wiedergeben, die Analyse von einzelnen Zellen im Gewebe, wodurch die Heterogenität der unterschiedlichen Zelltypen und Zellzustände entschlüsselt werden kann und somit ein vollständigeres Bild des untersuchten Objekts generiert wird.Ziel des vorliegenden Projektes ist daher die erstmalige Untersuchung von Herzen mit HCM auf Einzelzellebene. Im Rahmen dieser single-cell Analysen werden die Untersuchung des Transkriptoms (single-cell RNA-Sequenzierung) und des Epigenoms (single-cell ATAC-Sequenzierung und single-cell DNA Methylierungsanalyse), sowie der räumlich aufgelösten Genexpression (spatially-resolved transcriptomics) eingesetzt werden. Mittels dieses innovativen Ansatzes sollen sowohl in HCM mit bekannten genetischen Varianten als auch in Fällen von HCM ohne bekannte Mutationen tiefergehende Erkenntnisse über die veränderte zelluläre Zusammensetzung und interzelluläre Interaktion in erkrankten Herzen erlangt werden. Das vorliegende Projekt soll zudem aufdecken, welche Mechanismen in HCM ohne beschriebene Mutationen zu dem Phänotyp der Erkrankung führen. Zusammengefasst wird dieses Forschungsprojekt einen bedeutenden Schritt in Richtung Präzisionsmedizin für die betroffenen Patienten mit HCM darstellen und perspektivisch zur Entwicklung neuer medikamentöser Angriffspunkte beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Christine E. Seidman; Professor Jonathan G. Seidman, Ph.D.