Bestimmung posttranslationaler Modifikationen von Histonproteinen in Gehirntumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas von Deimling
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Entwicklungsbiologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505276113

DNA im Zellkern ist während des Zellzyklus die meiste Zeit um Histon-Komplexe gewickelt. Diese oktameren Komplexe bestehen aus je zwei der Histon-Proteine H2A, H2B, H3 und H4. DNA-Replikation oder -Transkription erfordert die Trennung der DNA vom Histon-Komplex. Die Bindung der DNA zum Komplex wird durch Modifikationen an den Histon-Proteinen moduliert. Die Modifikationen werden durch Enzyme bewerkstelligt und bestehen in Methylierung, Phosphorylierung, Acetylierung und anderen Modifikationen. Je nach Ausmaß und Muster der Modifikationen ist die DNA maximal kondensiert oder aufgelockert und damit der Transkription zugänglich. Somit wird die Genregulierung entscheidend durch das Muster der Histon-Modifikationen beeinflusst. Die Histon-vermittelte Genregulierung wird der Epigenetik zugeordnet. In jeder Zelle kann von einem gewebe- und entwicklungsspezifischen Muster an Modifikationen in Histon Proteinen, dem Histon-Code, ausgegangen werden. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass sich zwei Gehirntumoren, Astrozytome und Oligodendrogliome, im Histon-Code unterscheiden. Histon-Modifikationen werden bereits als Ansatzpunkt für Tumortherapien verwendet. Dies gilt insbesondere für Inhibitoren der Histon-Deacetylase, weil deacetylierte Histone die DNA enger binden und damit die in Tumoren besonders aktive DNA-Transkription gehemmt wird. Auch andere Modifikationen werden in der Tumortherapie als mögliche therapeutische Angriffspunkte gesehen. Hier soll der Histon-Code systematisch vom gesamten Spektrum menschlicher Gehirntumoren ermittelt werden. Hierzu soll Tumorgewebe massenspektrometrisch analysiert werden. Erwartet wird ein Tumortyp-spezifisches Muster, das in verschiedenen Richtungen untersucht werden soll: Erlaubt die Kenntnis des Histon-Codes Einsicht in die Mechanismen, die bei Entstehung und Progression von Gehirntumoren eine Rolle spielen? Ist der Histon-Code so Tumortyp-spezifisch, dass die Kategorisierung von Gehirntumoren erweitert und geschärft werden kann? Die Beantwortung dieser Frage erfordert den Vergleich histologischer mit molekularen Daten. Hierbei kommt einer anderen Dimension, der epigentischen Promotermethylierung, eine wichtige Rolle zu. Die Metylierungs-Analyse hat sich in den letzten Jahren zu einem überaus starken Werkzeug zur Klassifizierung von Gehirntumoren entwickelt und erlaubt präzise Gruppeneinteilungen, die den beantragten Untersuchungen zu Grunde gelegt werden. Können aus dem Histon-Code Informationen zur zielgerichteten Therapie ausgelesen werden? Hierzu sollen umfangreiche Analysen zur Interaktion der jeweiligen Modifikationen mit tumorrelevanten zellulären Regelkreisen durchgeführt werden. Zusammengefasst soll ein neuer Ansatz zur Untersuchung von Gehirntumoren entwickelt und durchgeführt werden, dessen Ergebnisse grundsätzliche Antworten zur Tumorentstehung, eine neue Art der Tumorklassifikation und wesentliche Erkenntnisse für die Entwicklung von und Behandlung mit zielgerichteten Therapien geben können.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte