Entwicklung neuer peptidbasierter NIR-Sondenkonjugate zum spezifischen und selektiven Nachweis früher Amyloid-Biomarker

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Sewald
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505429707

FluPepDye zielt darauf ab, neue selektive NIR-fluoreszierende Cyclopeptide zum spezifischen Nachweis früher Biomarker für verschiedene Amyloid-Pathologien bereitzustellen und solche amyloidbindende Fluorophore in nützliche diagnostische oder klinische Werkzeuge zur Unterstützung der frühen zuverlässigen Diagnose amyloidbedingter Krankheiten zu transformieren. Das Projekt konzentriert sich hauptsächlich auf das an der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligte Amyloid-β(1-42)-Peptid (Aβ1-42) und zielt darauf ab, den verwendeten modulierbaren Ansatz auf andere amyloidogene Proteine wie α-Synuclein, Tau und hIAPP auszudehnen. an anderen Pathologien beteiligt. Während mehr als 20 Amyloid-Erkrankungen (wie neurodegenerative Erkrankungen und Typ II Diabetes) bekannt sind und mehr als 30 Amyloid-Proteine umfassen, stehen derzeit für keine dieser Erkrankungen Frühdiagnostika zur Verfügung. Eine frühzeitige und präzise Diagnostik der Degenerationsform ist entscheidend, bevor spezifische Krankheitssymptome auftreten. Bereits bei Auftreten der klinischen Symptome kommt es zur Zerstörung der Zielorgane und -zellen (Neuronen bei neurodegenerativen Erkrankungen und Pankreas-β-Zellen bei Diabetes). Auf dem Gebiet der Bildgebung unter Verwendung nicht-invasiver NIR-Sonden im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere für die AD-Diagnose, wurde eine Vielzahl von Anstrengungen unternommen. Trotz ihrer günstigen Eigenschaften für die Anwendung in vivo bleibt ihre Umsetzung in die klinische Praxis eine Herausforderung, und es sind noch weitere optische Verbesserungen und technologische Entwicklungen erforderlich. Unseres Wissens wurde für keines nachgewiesen, dass es nur für eine Art von Amyloidprotein spezifisch ist. Darüber hinaus sind bisher keine Sonden beschrieben, die in der Lage sind, selektiv nur lösliche Oligomere im präklinischen Stadium der Neurodegeneration nachzuweisen. Dieses Forschungsprojekt wird sich auf das Design, die Synthese und die Evaluierung neuer peptidbasierter NIR-Sondenkonjugate konzentrieren. Diese neuen fluoreszierenden Moleküle sollen geeignete Emissionswellenlängen mit optischen Schalteigenschaften, Selektivität für ein bestimmtes Amyloidprotein und seine löslichen frühen Aggregatspezies, hohe Stabilität in biologischen Umgebungen und gute Membranpermeabilität aufweisen. Die neuen peptidbasierten Sondenkonjugate bestehen aus drei Elementen: einem Cyclopeptid als Erkennungselement, das die Selektivität für ein spezifisches Amyloidprotein und für Oligomerspezies steuert, einem Tryptophan als Ankerelement für die Konjugation durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen und eine Fluoreszenzsonde als Tracerelement mit maßgeschneiderten NIR-Fluoreszenzeigenschaften. Diese Sonden werden in biophysikalischen Assays evaluiert, um Informationen über ihre Fluoreszenzeigenschaften, ihre Bindungsaffinität, ihre Selektivität, ihre metabolische Stabilität und ihre Membranpermeabilität zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Nicolo Tonali