Neuartige Sigma-1-Liganden für die Photopharmakologie und zur Neuroprotektion

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Decker
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505442816

Neurodegenerative Erkrankungen, und dabei im speziellen Alzheimer Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose und Morbus Huntingdon, stellen das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen. Der Sigma-1-Rezeptor (S1R) , ein intrazelluläres Chaperon, stellt für mehrere akademische Teams und die pharmazeutische Industrie ein vielversprechendes Target dar. Auch wenn erste Wirkstoffkandidaten hoffentlich bald die Zulassung erhalten sollten, die erfolgreich klinischen Studien der Phase II für Morbus Alzheimer und Morbus Huntingdon abgeschlossen haben, fehlen Best-in-Class-Verbindungen und innovative Strategien sind notwendig, um S1R-basierte Therapien zu implementieren. Zudem werden innovative pharmakologische Werkzeuge bringend benötigt, um den Wirkmechanismus des S1R zu verstehen. In diesem Kontext soll die bestehende Kooperation zwischen Medizinischen Chemikern in Würzburg , Neuropharmakologen in Montpellier, und Zellbiologen in Baltimore stattfinden. Das Projekt kombiniert innovative Chemie und pharmakologische Studien und zielt darauf, neue photopharmakologische Werkzeuge zu erhalten, um offene Fragen hinsichtlich der neuroprotektiven Effekte des S1R bei neurodegenerativen Erkrankungen zu erhalten, und will erforschen, wie S1R Aktivierung und Hemmung der Butyrylcholinesterase, einem neuen Target zur Neuroprotektion - das in unseren Laboren untersucht wird - zusammenwirken können. Wir werden basierend auf S1R Agonisten und Antagonisten neue phtopharmakologische Werkzeuge designen und validieren, die mit hoher räumlich-zeitlicher Kontrolle Effekte der S1R Aktivierung kontrollieren, und weitergehend akute und chronische Wirkungen der S1R Aktivierung oder Inhibierung untersuchen. Die Verbindungen werden umfassend pharmakolgisch charakterisiert werden und ihre Anwendbarkeit in vivo in einem Zebrafischmodell und in vitro hinsichtlich axonalem Transport und neronaler Reifung mittels Microfluidics untersucht werden, beides als Beispiele für die Wirkung des S1R auf die Pathophysiologie des Gehirns. Wir werden weiterhin das Potential von Wirkstoffkombinationen von S1R Agonisten und BChE-Inhibitoren untersuchen und neue S1R/BChE Hybride mit über-additiven neuroprotektiven Eigenschaften untersuchen - und zwar basierend auf Struktur-Wirkungsbeziehungen, Bestimmung der biologischen Aktivitäten in nicht-transgenen und transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Erkrankung und dabei die molekularen Mechanismen der synergistischen Wirkungen dieser Hybridmoleküle untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Tangui Maurice, Ph.D.