Intrazelluläres Targeting von Tau-spezifischen Einzeldomänen-Antikörpern

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Hackenberger
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505618676

Das Tau-Protein ist ein häufiger pathophysiologischer Akteur bei Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen und ein wichtiges therapeutisches Angriffsziel. Tau ist hauptsächlich als zytosolisches Mikrotubuli-assoziiertes Protein bekannt, das sich zu Filamenten aggregiert, was bei pathologischen Zuständen (Tauopathien) zu Neurodegeneration führt. Zu den physiologischen Aufgaben von Tau gehört neben der Mikrotubuli-Dynamik auch der Schutz und die Reparatur der DNA nach Schäden im Zellkern. Die Tau-Reexpression verursacht jedoch während der Krebsbehandlung eine Resistenz gegen Chemo- oder Strahlentherapie. Das Hauptziel des Proposals NanoTarget ist die Entwicklung neuer antikörperbasierter Werkzeuge für das intrazelluläre Targeting von Tau, um die Bindung des Proteins an seine Partner zu modulieren.Innerhalb von NanoTarget werden die französischen und deutschen Projektpartner ihre Expertise bündeln, um zellgängige Tau-spezifische Nanokörper (Nbs) für die biologischen Studien in lebenden Zellen, einschließlich Neuronen, zu erzeugen. Hiermit ermöglichen wir Anwendungen gegen Krebs und Neurodegeneration, was den Transport der Nbs an bestimmte Stellen innerhalb der Zelle erfordert, um den Kern der Pathologie zu erreichen. Wir vermuten, dass Tau-spezifische Nbs die Tau-Selbstassoziation innerhalb von Neuronen in einer Reihe verwandter Tauopathien verhindern könnten. Darüber hinaus planen wir, aufbauend auf unserer Fähigkeit Nbs für den Kompartiment-spezifischen zellulären Transport zu entwickeln, die nukleare Tau-Funktion zu modulieren. Die zelldurchlässigen Tau-spezifischen Nbs werden chemisch modifiziert, um ihre Position in Zellen zu überwachen und so neue Werkzeuge für die biologische und biomedizinische Forschung bereitzustellen. Das ultimative Ziel von NanoTarget ist es, neuartige Tau-spezifische Nb-basierte Modalitäten mit enormen Potenzial als biologische Forschungswerkzeuge und Biopharmazeutika der nächsten Generation bereitzustellen.NanoTarget wird unsere Forschung auf dem hart umkämpften Gebiet der Tauopathien unterstützen und unsere Expertise in der Krebsforschung stärken. Bis heute wurde das Potenzial Tau mit immunologischen Ansätzen innerhalb der Zellen zu erreichen kaum untersucht. Der für NanoTarget essentielle intrazelluläre Transport funktionaler Proteine in lebende Zellen ist zwar eine höchst anspruchsvolle Aufgabe, könnte sich aber für die Entwicklung neuer Medikamente als äußerst leistungsfähig erweisen. Zu den Schlüsselfaktoren gehören die Stabilität, Zellpermeabilität und pharmakologische Wirksamkeit der zugeführten Proteine unter Beibehaltung ihrer funktionellen Eigenschaften. Die Tragfähigkeit des Projekts zur Erreichung dieses ehrgeizigen Ziels wird durch die ausgewiesene Expertise der Antragsteller in den Bereichen Proteinchemie und dabei insbesondere des Engineerings zellgängiger Nbs, Strukturbiologie, Zellbiologie, ihre solide Erfolgsbilanz in der Tau-Forschung und ihre früheren erfolgreichen Kooperationen unterstützt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Luc Buée; Professorin Dr. Isabelle Landrieu