Verstehen von Vesikel-Knospung: Ein rechnergestützter multi-Skalen Ansatz

• Antragsteller: Dr. Korbinian Liebl
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Moleküle, Materialien, Oberflächen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505618855

Vesikel-Knospung ist von zentraler Bedeutung für den Transport von Proteinen in eukaryotischen Zellen und ist somit von höchster biologischer Relevanz. Dieser Prozess wird von Coat Protein Komplexen (z.B. COP1 oder COP2), welche an die Ziel-Lipid Membran binden und diese anschließend umgestalten, angetrieben. In den vergangenen Jahren haben experimentelle Studien, welche Strukturmodelle für Komponenten von COP1/COP2 sowie für vollständig ummantelte Membranen basierend u.a. auf Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) aufgelöst haben, unser Verständnis verbessert. Vom physikalischen Gesichtspunkt allerdings blieb die Vesikel-Knospung kaum verstanden: Wie Koatomere zur Membrane befördert werden, wie die Bausteine assemblieren und wie die Kinetik der Membraneinhüllung beschrieben werden kann ist immer noch unbeantwortet. In diesem Projekt streben wir danach diese Fragen zu beantworten und die Dynamik der Membraneinhüllung durch COP1 zu offenbaren. Zu diesem Zweck werden wir atomar aufgelöste Molekulardynamik (MD) Simulationen durchführen um die zugrundeliegenden Protein-Protein und Protein-Lipid Interaktionen quantitativ zu erfassen. Basierend auf diesem atomistischen Datensatz werden wir vergröberte (CG) Modelle entwickeln, wobei wir die Ultra Coarse-graining (UCG) und die Multi-Configurational Coarse-graining (MCCG) Methoden verwenden werden. Diese Methoden ermöglichen es uns Konformationsübergänge, welche aus chemischen Zustandsänderungen resultieren, besser zu beschreiben. Die Arf1 GTPase beispielsweise ist ein zentrales Element im COP1 System mit wesentlichen strukturellen Änderungen in Folge eines Austausches von GDP zu GTP.Des Weiteren werden wir die UCG Darstellung mit der Greenschen Funktions Reaktionsdynamik (GFRD) Methode vereinen. Auf diese Weise verbinden wir auch die mikroskopische und mesoskopische Skala und sind daher in der Lage weit-skalige Multiprotein-Strukturformationsprozesse auf der erforderlichen Zeitskala realistisch zu simulieren. Basierend auf diesen neuartigen UCG/GFRD Simulationen werden wir die Rekrutierungs- und Assemblierungsprozesse von COP1 charakterisieren, den Einfluss des chemischen Zustands der ARF1 GTPase (entweder GDP oder GTP gebunden) auf die Kinetik der Membraneinhüllung bestimmen und das Wechselspiel zwischen Membran-Krümmung und Proteinbindung herausarbeiten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Gregory A. Voth