Frühentwicklung der Neurodegeneration bei der Alzheimer’schen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Arthur Konnerth
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505621235

Das wesentliche Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist die Aufklärung der grundlegenden strukturellen und funktionellen neuronalen Störungen, die die Neurodegeneration bei der Alzheimer’schen Erkrankung (AE) auslösen. Durch den kombinierten Einsatz der LOTOS-basierten Zwei-Photonen Mikroskopie und der höchstauflösenden STED-SUSHI Mikroskopie, den derzeit wohl empfindlichsten und leistungsstärksten bildgebenden Verfahren für in vivo Studien in Mausmodellen der β-Amyloidose, werden wir mechanistische Struktur-Funktion Analysen von dysfunktionalen Neuronen und deren synaptischen Verbindungen während der Aβ-Plaque Bildung in der Hirnrinde von geeigneten Mausmodellen durchführen. Die zentrale Hypothese unseres Forschungsansatzes ist die Vermutung, dass in besonders vulnerablen Nervenzellen, die Neurodegeneration durch die Schädigung von glutamatergen Synapsen bereits während der Frühphase der Aβ-Plaque Bildung einsetzt und mit erheblichen strukturellen Veränderung sowohl der dendritischen als auch der zugehörigen perisynaptischen astrozytären Ausläufern einhergeht. Diese Hypothese resultiert aus eigenen in vivo Beobachtungen in entsprechenden AE Mausmodellen (Busche et al. 2012; Busche et al. 2008; Zott et al. 2019) und in vitro Untersuchungen von anderen Arbeitsgruppen (z.B. (Selkoe 2002)). Der Zusammenhang zwischen der frühen synaptischen Dysfunktion und den entsprechenden morphologischen Veränderungen blieb lange, aufgrund von Mangel an geeigneten methodischen Verfahren, unklar. Wir schlagen daher hier einen neuartigen Ansatz vor, der auf Neuentwicklungen in unseren beiden Arbeitsgruppen beruht und diese technische Lücke schließen kann. Dabei handelt es sich in München insbesondere um in das in vivo Glutamat-imaging von einzelnen Synapsen und in Bordeaux um die in vitro STED Mikroskopie von perisynaptischen astroglialen Ausläufern. Durch die weltweit erstmalige Kombination dieser Methoden wird es dabei möglich, in vivo krankhaft veränderte Synapsen zu identifizieren und zu analysieren, um sie danach, in einem weiteren Schritt, mit Nanometer-Auflösung morphologisch zu charakterisieren. Demnach liegt unser Hauptaugenmerk auf der präzisen Studie von einzelnen Synapsen mit pathologisch erhöhter Glutamatfreisetzung und den unmittelbaren Konsequenzen für die synaptische (Dys-) Funktion. Dabei wird der Fokus, neben den neuronal prä- und postsynaptischen Komponenten, erstmalig auch auf die astrozytäre Komponente, dem höchstwahrscheinlich primären Angriffsobjekt von Aβ, gerichtet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Valentin Nägerl, Ph.D.