Konstitutive Aktivität von Gs-Protein gekoppelten Serotoninrezeptoren: von molekularen Mechanismen zur pathologischen Auswirkung

• Antragsteller: Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505631758

Eine der konzeptionell wichtigsten Erkenntnisse in Bezug auf die Pharmakologie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) ist die Erkenntnis, dass diese unabhängig von einem Agonisten mit den G-Proteinen interagieren und diese auch aktivieren können. Diese sog. konstitutive Aktivität konnte für verschiedenste GPCRs gezeigt werden und kann bis zu 50% der durch einen Agonisten hervorgerufenen Maximalantwort erreichen, was die physiologische Bedeutung unterstreicht. Dennoch wird die konstitutive Aktivität bei der Untersuchung pathologischer Einflüsse von GPCRs häufig vernachlässigt. Darüber hinaus liegt der Fokus vieler GPCR-Studien zur Analyse konstitutiver Aktivität auf G-Protein-abhängigen Singalwegen. Ob konstitutive GPCR-Aktivität auch nicht-kanonische, G-Protein-unabhängige Signalwege aktiviert ist bisher nicht ausreichend erforscht.Um diese Fragestellung zu bearbeiten, möchten wir im Rahmen unseres Projektes drei Gs-Protein-gekoppelte Serotoninrezeptoren (5-HTR) mit hoher konstitutiver Aktivität als Modell benutzen: 5-HT4R, 5-HT6R und 5-HT7R. Das Projekt ist in zwei Arbeitspakete untergliedert:1) Entschlüsselung molekularer Mechanismen der konstitutiven Aktivität bezüglich kanonischer und nicht kanonischer (z.B. mTOR und Rho-GTPase Aktivierung) Signalübertragung mit dem Fokus auf dem Rezeptor-Interaktom, dem Phosphorylierungsstatus und der Kompartimentierung.2) Charakterisierung des pathophysiologischen Einflusses der Agonist-unabhängigen Aktivierung der oben genannten Rezeptoren. In diesem Zusammenhang wird die Bedeutung konstitutiver Rezeptoraktivität für die neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer und Frontotemporale Demenz untersucht.Das zentrale Ziel des ContAct_5-HT Antrages ist zu demonstrieren, dass kanonische und nicht-kanonische Signalwege nicht nur durch die extrazellulär-bindende Liganden aktiviert werden, sondern auch durch die Wechselwirkung mit Interaktionspartnern, die dabei als allosterische Regulatoren fungieren können. Darüber hinaus wollen wir die Bedeutung der konstitutiven Rezeptoraktivität für die physiologischen Prozesse sowie für die Entstehung von Krankheiten zu erforschen. Letzterer Punkt ist auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze sehr wichtig. Dieses multidisziplinäre Projekt beruht auf einer langjährigen Erfahrung beider Labore in Serotoninrezeptor-Pharmakologie, Analyse der Rezeptorfunktionen sowie auf Ihren komplementären technischen Expertisen in Proteomics und Verhaltensanalysen (Partner #2), und quantitativer molekularer Mikroskopie (Partner #1). Beide Partnerlabore kollaborieren bereits seit Jahren, um die Signaltransduktion des 5-HT4R und des 5-HT7R und deren Kontrollmechanismen in verschiedenen biologischen Systemen zu untersuchen. Diese Zusammenarbeit war bisher sehr erfolgreich (6 gemeinsame Publikationen seit 2002) und hat wegweisende präliminiere Daten elaboriert, die diesem Projekt als Grundlagen dienen und eine erfolgreiche Projektdurchführung garantieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Philippe Marin