Entzündliche Untergruppen, die klinische Merkmale bei Typ-2-Diabetes definieren – die Rolle von Monozyten und regulatorischen T-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Herder
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505650603

Bislang wurde Diabetes primär in die zwei Hauptformen Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes (T2D) eingeteilt, aber diese Klassifizierung spiegelt die Komplexität und Heterogenität des T2D nicht adäquat wider. In 2018 wurden die Phänotypen von Personen mit Diabetes in einer großen schwedischen Kohorte analysiert. Fünf Subgruppen wurden identifiziert: schwerer autoimmuner Diabetes, schwerer insulindefizienter Diabetes, schwerer insulinresistenter Diabetes, milder Adipositas-assoziierter Diabetes und milder altersassoziierter Diabetes. Diese Subgruppen wiesen unterschiedliche Entwicklungen von Diabetes-assoziierten Komplikationen auf, die mit verschiedenen klinischen, metabolischen und genetischen Eigenschaften zusammenhingen. Die Entwicklung sowohl des Diabetes als auch seiner Komplikationen ist durch inflammatorische Prozessse gekennzeichnet. Neue Arbeiten unseres Konsortiums (deutscher Partner) zu Erwachsenen mit neu-diagnostiziertem Diabetes aus der Deutschen Diabetes-Studie zeigten Unterschiede in inflammatorischen Biomarkern, Leukozytenzahlen und der Häufigkeit regulatorischer T-Zellen. Diese Daten legen nahe, dass eine inflammatorische Dysregulation zur Entstehung des T2D in bestimmten Subgruppen beiträgt. Zusätzlich zu diesen grundlegenden Befunden konnten immun-inflammatorische Untersuchungen in 723 Personen mit Diabetes aus einer französischen Kohorte (französischer Partner) zeigen, dass Personen mit T2D in 3 Cluster mit verschiedenen inflammatorischen Eigenschaften wie Leukozytenzahlen und der Häufigkeit von Monozyten-Subtypen unterteilt werden konnten. Diese Vordaten unterstützen das Konzept, dass eine inflammatorische Fehlregulation zur Pathogenese in einer Subgruppe des T2D beiträgt. In dieser Dysregulation scheinen regulatorische T-Zellen und Monozyten eine Rolle zu spielen. Das Ziel unseres Projektes ist die Redefinition der Klassifikation des T2D basierend auf den Profilen immun-inflammatorischer Zellen im Blut und die Analyse der Interaktion zwischen Immunzellen im Blut (insbesondere Monozyten und regulatorische T-Zellen) in Immunprozessen beim T2D. Drei komplementäre Ziele sollen adressiert werden: (i) die Stratifikation von Personen mit T2D in Untergruppen basierend auf immun-inflammatorischer Phänotypisierung und die Charakterisierung der korrespondierenden klinischen Phänotypen, (ii) die Analyse funktionaler Immunphänotypen von Monozyten und regulatorischen T-Zellen in den neuen T2D-Immunclustern, und (iii) die Untersuchung von Subpopulationen von Monozyten und regulatorischen T-Zellen in verschiedenen T2D-Immunclustern durch Einzelzell-Analysen. Die gemeinsame Ausschreibung von ANR und DFG erlaubt die synergistische Kombination der Expertise von zwei international renommierten Arbeitsgruppen im Bereich Inflammation und T2D, um die Bedeutung der Fehlregulation der Inflammation in der Entstehung des Diabetes und seiner Komplikationen zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Nicolas Venteclef