Die genetische Prädisposition und die Rolle von humanen myeloiden Zellen in der Infektanfälligkeit gegen Mykobakterien

• Antragsteller: Professor Dr. Nico Lachmann; Professor Dr. Aurelio A. Teleman
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Humangenetik ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505651847

Infektionskrankheiten stellen immer noch eine große Belastung für das Gesundheitswesen dar. Lebensbedrohliche bakterielle Infektionen können durch angeborene Immunschwächen (Inborn errors of immunity [IEI]) verursacht werden, hervorgerufen durch Mutationen in einzelnen Genen. Die Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) beschreibt eine Gruppe von IEI, die sich dadurch auszeichnet, dass anderweitig gesunde Menschen schwere Infektionen erleiden, verursacht durch nur schwach pathogene Mykobakterien. MSMD-Patienten sind auch anfälliger für Tuberkulose oder Infektionen mit Pathogenen, die intrazellulär in Makrophagen überleben können. 18 der 19 bekannten MSMD-verursachenden Gene sind an der Produktion oder der Immun-Antwort auf Interferon gamma (IFN-γ). Die genetischen Ursachen sind jedoch bei vielen MSMD Patienten noch unbekannt. Wir nehmen an, dass diese Patienten an neuen IEI leiden, verursacht durch Mutationen in Genen, die in Verbindung mit der IFN-γ-vermittelten Immunität stehen. Dieses Projekt basiert auf der Sammlung von Whole Exome Sequencing (WES) Daten von 1200 Patienten mit MSMD, ohne bisherige genetische Diagnose. Wir werden nach neuartigen IEI suchen und die krankheitsverursachende Wirkung anhand von drei spezifischen Zielen validieren: 1) Rekrutierung neuer MSMD-Patienten (weltweit) und Verwendung von Genom-weiten Analysen um neue Kandidaten-Gene zu identifizieren; 2) Charakterisierung der gefundenen Gene und deren Varianten auf molekularer und zellulärer Ebene, sowie deren Verbindung zu MSMD-verursachenden Genen; 3) Untersuchung der Myelopoese von MSMD-verursachenden Genen und Varianten unter Verwendung der hämatopoetischen In-vitro-Differenzierung von iPSCs. Unser innovatives Projekt wird durch vielversprechende Datensätze gestützt. Wir haben bereits iPSCs von einem Patienten mit IRF1-Defizienz generiert. Die einzigartige Expertise der drei Gruppen wird helfen die Probleme der hämatopoetischen Zellen (insbesondere myeloider Zellen) und von MSMD durch die Charakterisierung von seltenen Keimbahnmutationen, die in natura bei Patienten mit MSMD-Diagnose auftreten, synergistisch zu untersuchen. Dieses gemeinsame Programm, welches WES-Analysen mit intensiven funktionellen Studien, einschließlich der Verwendung von iPSCs, kombiniert, ist in den Bereichen der Medizin, Genetik, Immunologie und Infektiologie sowohl umsetzbar als auch hoch innovativ. Dieses Projekt wird neue biologische Erkenntnisse zu Pathogenese mykobakterieller Erkrankungen (einschließlich Tuberkulose) liefern und somit verheerende medizinische Probleme lösen. Darüber hinaus werden die klinischen Implikationen den Patienten und ihren Familien helfen und das nicht nur bezogen auf die molekulare Diagnose, die genetische Beratung und ihrer Prognose, sondern auch in Bezug auf die Behandlung, da Patienten mit einer beeinträchtigten IFN-γ-Produktion mit rekombinantem IFN-γ behandelt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Professorin Jacinta Bustamante, Ph.D.